Takrolimus versus cyklosporin för immunsuppression efter lungtransplantation (EAILTX)

Lungtransplantation har blivit ett gångbart behandlingsalternativ för utvalda patienter med lungsjukdom i slutstadiet och leder till förlängd överlevnad och förbättrad livskvalitet. Trots förbättringar av kirurgiska tekniker, immunsuppressiva terapier och långtidsvård, är överlevnadsfrekvensen som rapporterats av Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) (79 % 1 år och 52 % 5 år) lägre än de som rapporterats för andra solida organtransplantationer. Den vanligaste dödsorsaken vid långtidsuppföljning efter lungtransplantation är kronisk allograftdysfunktion på grund av obliterativ bronkiolit (OB) som manifesteras av dess fysiologiska korrelat bronchiolit obliterans syndrom (BOS). OB tros bero på kronisk avstötning som leder till utplåning och ärrbildning av de terminala bronkiolerna, vilket orsakar en signifikant minskning av lungfunktionsparametrar, speciellt den forcerade utandningsvolymen på 1 sekund (FEV1). I avsaknad av störande variabler anses lungtransplanterade lida av BOS-grad ≥1 om de upplever en ihållande (>3 veckor) ≥ 20 % minskning av FEV1 från en baslinje av genomsnittet av de två bästa FEV1-mätningarna som erhållits minst 3 veckors mellanrum.

De flesta immunsuppressiva regimer efter lungtransplantation är baserade på kalcineurinhämmare. Introduktionen av ciklosporin var ansvarig för den initiala framgången med lungtransplantation i början av 1980-talet eftersom det möjliggjorde användningen av en lägre dos kortikosteroider och därmed gav överlägsen sårläkning. Dess främsta verkningsmekanism är blockad av T-lymfocytaktivering genom att hämma syntesen av interleukin-2 (IL 2). Takrolimus är en makrolidlakton som introducerades på 1990-talet och som nu är allmänt accepterad som ett alternativ till ciklosporin. Verkningsmekanismer och toxiciteter för takrolimus och ciklosporin liknar varandra, och takrolimus har visat sig vara minst lika effektivt som cyklosporin vid solida organtransplantationer inklusive lungtransplantation. Takrolimus är cirka 50 gånger mer potent än ciklosporin och har visat sig vara ett effektivt räddningsmedel för patienter med antingen återkommande eller refraktär akut allograftavstötning. Huruvida användning av denovo takrolimus kan minska incidensen av BOS jämfört med ciklosporin efter lungtransplantation är fortfarande oklart. Hittills finns det inga publicerade tillräckligt drivna randomiserade kontrollerade studier inom lungtransplantation som jämför effektiviteten och säkerheten för kalcineurinhämmarna ciklosporin och takrolimus för primär immunsuppression.

Utredarna genomförde därför en randomiserad, öppen, multicenter, utredardriven studie som jämförde takrolimus med ciklosporin - båda armarna i kombination med mykofenolatmofetil (MMF) och prednisolon för att förebygga BOS hos lung- och hjärt-lungtransplanterade.

Utredarna valde att samarbeta med kalcineurinhämmaren med MMF istället för azatioprin. MMF är en esterprodrug av mykofenolsyra (MPA), en potent och specifik hämmare av de novo purinsyntes som blockerar proliferationen av både T- och B-lymfocyter. MMFs potentiella överlägsenhet jämfört med dess jämförande azatioprin efter lungtransplantation har föreslagits i små och icke-randomiserade studier. Emellertid har stora randomiserade studier inom njur- och hjärttransplantation visat den större effektiviteten av MMF för att förhindra akut allotransplantatavstötning jämfört med azatioprin.

Studieprotokollet godkändes av varje lokal forskningsetisk kommitté på sjukhus. Alla patienter gav skriftligt informerat samtycke och var fria att dra sig ur studien när som helst. Försöket föreslogs och utformades av en styrgrupp bestående av medlemmar av studiegruppen, The European and Australian Investigators in Lung Transplantation (EAILTx), som representerar erfarna lungtransplantationscentra från Australien, Österrike, Belgien, Tyskland, Spanien och Schweiz.

Studien ägde rum på 14 erfarna lungtransplantationscenter i 5 europeiska länder (Österrike, Belgien, Tyskland, Spanien och Schweiz) och Australien (Bilaga). Patienterna undersöktes med avseende på lämplighet före transplantation. Vid tidpunkten för transplantation utfördes randomisering med hjälp av ett centraliserat telefonbaserat datorrandomiseringsverktyg. Patienterna tilldelades att få takrolimus, MMF och kortikosteroider eller ciklosporin, MMF och kortikosteroider och stratifierades efter om de hade cystisk fibros (CF) eller inte. Stratifiering utfördes eftersom kronisk luftvägsinfektion, involvering av flera organ och variabel gastrointestinal absorption utgör specifika kliniska problem hos individer med CF som kan ha introducerat en utfallsbias om det fanns en obalans av CF-patienter mellan grupperna.

Patienterna följdes i 3 år. Regelbundna besök efter transplantation planerades vid 1 och 2 veckor, vid 1, 2, 3, 6, 9 och 12 månader och var 6:e ​​månad därefter. Data matades in i ett elektroniskt fallrapportformulär (eCRF) och övervakades regelbundet och kontrollerades för inkonsekvenser av en oberoende övervakare som också ansvarade för frågehantering. Efter avslutad uppföljningsperiod utfördes källdataverifiering av oberoende datahanteringsspecialister som besökte centra och kontrollerade patientjournaler för att se om uppgifterna var fullständiga.

Studien planerades och utformades 1999, protokollet skrevs 2000, och den första patienten randomiserades 2001 då registrering av randomiserade prövningar inte var obligatorisk. Rapporteringen följer Consorts uttalande.

Från januari 2001 till juni 2003 randomiserades och transplanterades totalt 265 patienter från 14 centra i 6 länder.