Takrolimuusi versus syklosporiini immuunivasteen heikkenemiseen keuhkosiirron jälkeen (EAILTX)

Keuhkonsiirrosta on tullut varteenotettava hoitovaihtoehto valituille potilaille, joilla on loppuvaiheen keuhkosairaus, ja se johtaa eloonjäämisen pidentämiseen ja elämänlaadun paranemiseen. Huolimatta kirurgisten tekniikoiden, immunosuppressiivisten hoitojen ja pitkäaikaishoidon parannuksista, Kansainvälisen sydän- ja keuhkotransplantaatioyhdistyksen (ISHLT) rekisterin ilmoittamat eloonjäämisluvut (79 % 1 vuoden ja 52 % 5 vuoden aikana) ovat alhaisemmat kuin jotka on raportoitu muiden kiinteiden elinsiirtojen yhteydessä. Yleisin kuolinsyy keuhkonsiirron jälkeisessä pitkäaikaisessa seurannassa on krooninen allograftin toimintahäiriö, joka johtuu obliteratiivisesta keuhkoputkentulehduksesta (OB), joka ilmenee sen fysiologisena korrelaationa bronchiolitis obliterans -oireyhtymän (BOS) kanssa. OB:n uskotaan johtuvan kroonisesta hylkimisreaktiosta, joka johtaa terminaalisten keuhkoputkien häviämiseen ja arpeutumiseen, mikä aiheuttaa merkittävän laskun keuhkojen toimintaparametreissa, erityisesti pakotetun uloshengityksen tilavuudessa 1 sekunnissa (FEV1). Hämmentäviä muuttujia puuttuessa keuhkonsiirron saajien katsotaan kärsivän BOS-asteesta ≥ 1, jos heillä on jatkuva (> 3 viikkoa) ≥ 20 % FEV1:n lasku vähintään kahden parhaan FEV1-mittauksen keskiarvosta. 3 viikon erolla.

Useimmat immunosuppressiiviset hoito-ohjelmat keuhkonsiirron jälkeen perustuvat kalsineuriinin estäjiin. Siklosporiinin käyttöönotto oli vastuussa keuhkonsiirron alkuperäisestä menestyksestä 1980-luvun alussa, koska se mahdollisti pienemmän kortikosteroidiannoksen käytön ja näin ollen paransi haavoja paremmin. Sen pääasiallinen vaikutusmekanismi on T-lymfosyyttien aktivaation estäminen estämällä interleukiini-2:n (IL 2) synteesiä. Takrolimuusi on makrolidilaktoni, joka otettiin käyttöön 1990-luvulla ja joka on nyt laajalti hyväksytty vaihtoehtona siklosporiinille. Takrolimuusin ja siklosporiinin vaikutusmekanismit ja toksisuus ovat samankaltaisia, ja takrolimuusi on osoittautunut vähintään yhtä tehokkaaksi kuin siklosporiini kiinteässä elinsiirrossa, mukaan lukien keuhkonsiirto. Takrolimuusi on noin 50 kertaa tehokkaampi kuin siklosporiini, ja se on osoittautunut tehokkaaksi pelastusaineeksi potilaille, joilla on joko uusiutuva tai refraktorinen akuutti allograftin hylkimisreaktio. On epäselvää, voiko denovon takrolimuusin käyttö vähentää BOS:n ilmaantuvuutta verrattuna siklosporiiniin keuhkonsiirron jälkeen. Toistaiseksi ei ole julkaistu riittävän tehokkaita satunnaistettuja kontrolloituja keuhkonsiirtotutkimuksia, joissa verrattaisiin kalsineuriinin estäjien, syklosporiinin ja takrolimuusin tehoa ja turvallisuutta primaarisessa immunosuppressiossa.

Siksi tutkijat suorittivat satunnaistetun, avoimen, monikeskustutkimuksen, jossa verrattiin takrolimuusia siklosporiiniin – molempiin käsiin yhdistettynä mykofenolaattimofetiilin (MMF) ja prednisolonin kanssa BOS:n ehkäisyyn keuhko- ja sydän-keuhkosiirron saajilla.

Tutkijat valitsivat kalsineuriinin estäjän kumppanuuden MMF:n kanssa atsatiopriinin sijaan. MMF on mykofenolihapon (MPA) esteriaihiolääke, joka on voimakas ja spesifinen de novo puriinin synteesin estäjä, joka estää sekä T- että B-lymfosyyttien lisääntymisen. MMF:n mahdollista paremmuus verrattuna sen vertailuaineeseen atsatiopriiniin keuhkonsiirron jälkeen on ehdotettu pienissä ja ei-satunnaistetuissa tutkimuksissa. Suuret satunnaistetut munuais- ja sydämensiirtotutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet MMF:n tehokkaamman akuutin allograftin hylkimisen estämisessä atsatiopriiniin verrattuna.

Jokainen paikallinen sairaalan tutkimuksen eettinen komitea hyväksyi tutkimusprotokollan. Kaikki potilaat antoivat kirjallisen suostumuksensa ja heillä oli vapaus vetäytyä tutkimuksesta milloin tahansa. Kokeen ehdotti ja suunnitteli ohjauskomitea, joka koostui tutkimusryhmän jäsenistä, The European and Australian Investigators in Lung Transplantation (EAILTx), joka edusti kokeneita keuhkonsiirtokeskuksia Australiasta, Itävallasta, Belgiasta, Saksasta, Espanjasta ja Sveitsistä.

Tutkimus tehtiin 14 kokeneessa keuhkonsiirtokeskuksessa viidessä Euroopan maassa (Itävalta, Belgia, Saksa, Espanja ja Sveitsi) ja Australiassa (liite). Potilaiden kelpoisuus seulottiin ennen elinsiirtoa. Elinsiirron aikaan satunnaistaminen suoritettiin käyttämällä keskitettyä puhelinpohjaista tietokonesatunnaistustyökalua. Potilaat määrättiin saamaan takrolimuusia, MMF:ää ja kortikosteroideja tai syklosporiinia, MMF:ää ja kortikosteroideja, ja ryhmiteltiin sen mukaan, oliko heillä kystistä fibroosia (CF) vai ei. Stratifikaatio suoritettiin, koska krooninen hengitystieinfektio, usean elimen osallistuminen ja vaihteleva ruoansulatuskanavan imeytyminen aiheuttavat spesifisiä kliinisiä ongelmia CF-potilailla, mikä on saattanut aiheuttaa tulosharhaa, jos CF-potilaiden välillä oli epätasapainoa ryhmien välillä.

Potilaita seurattiin 3 vuoden ajan. Säännölliset käynnit transplantaation jälkeen ajoitettiin 1 ja 2 viikon, 1, 2, 3, 6, 9 ja 12 kuukauden välein ja sen jälkeen 6 kuukauden välein. Tiedot syötettiin sähköiseen tapausraporttilomakkeeseen (eCRF), ja riippumaton valvoja, joka vastasi myös kyselyjen hallinnasta, seurasi ja tarkasti epäjohdonmukaisuudet säännöllisesti. Seurantajakson päätyttyä lähdetietojen todentamisen suorittivat riippumattomat tiedonhallinnan asiantuntijat, jotka vierailivat keskuksissa ja tarkastivat potilastietueiden tietojen täydellisyyden.

Tutkimus suunniteltiin ja suunniteltiin vuonna 1999, protokolla kirjoitettiin vuonna 2000 ja ensimmäinen potilas satunnaistettiin vuonna 2001, jolloin satunnaistettujen tutkimusten rekisteröinti ei ollut pakollista. Raportointi tapahtuu konsortin lausunnon jälkeen.

Tammikuusta 2001 kesäkuuhun 2003 satunnaistettiin ja siirrettiin yhteensä 265 potilasta 14 keskuksesta 6 maassa.