Tacrolimus versus ciclosporina para la inmunosupresión después del trasplante de pulmón (EAILTX)

El trasplante de pulmón se ha convertido en una opción de tratamiento viable para pacientes seleccionados con enfermedad pulmonar en etapa terminal y conduce a una supervivencia prolongada y una mejor calidad de vida. Sin embargo, a pesar de las mejoras en las técnicas quirúrgicas, las terapias inmunosupresoras y la atención a largo plazo, las tasas de supervivencia informadas por el Registro de la Sociedad Internacional de Trasplante de Corazón y Pulmón (ISHLT, por sus siglas en inglés) (79 % a 1 año y 52 % a 5 años) son más bajas que los informados para otros trasplantes de órganos sólidos. La principal causa de muerte en el seguimiento a largo plazo después del trasplante de pulmón es la disfunción crónica del injerto debido a la bronquiolitis obliterante (OB) que se manifiesta por su correlato fisiológico, el síndrome de bronquiolitis obliterante (BOS). Se cree que la OB es el resultado del rechazo crónico que conduce a la obliteración y cicatrización de los bronquiolos terminales, lo que provoca una reducción significativa en los parámetros de la función pulmonar, más específicamente el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1). En ausencia de variables de confusión, se considera que los receptores de trasplante de pulmón sufren de BOS de grado ≥1 si experimentan una disminución sostenida (>3 semanas) ≥ 20 % en el FEV1 desde un valor inicial del promedio de las dos mejores mediciones de FEV1 obtenidas al menos 3 semanas de diferencia.

La mayoría de los regímenes inmunosupresores después del trasplante de pulmón se basan en inhibidores de la calcineurina. La introducción de la ciclosporina fue responsable del éxito inicial del trasplante de pulmón a principios de la década de 1980, ya que permitió el uso de una dosis más baja de corticosteroides y, por lo tanto, mejoró la cicatrización de heridas. Su principal mecanismo de acción es el bloqueo de la activación de los linfocitos T mediante la inhibición de la síntesis de interleucina-2 (IL 2). El tacrolimus es una lactona macrólida que se introdujo en la década de 1990 y ahora se acepta ampliamente como una alternativa a la ciclosporina. Los mecanismos de acción y toxicidad del tacrolimus y la ciclosporina son similares, y se ha demostrado que el tacrolimus es al menos tan eficaz como la ciclosporina en el trasplante de órganos sólidos, incluido el trasplante de pulmón. El tacrolimus es aproximadamente 50 veces más potente que la ciclosporina y ha demostrado ser un agente de rescate eficaz para pacientes con rechazo agudo de aloinjerto recurrente o refractario. Aún no está claro si el uso de tacrolimus de novo puede reducir la incidencia de SBO en comparación con la ciclosporina después del trasplante de pulmón. Hasta la fecha, no hay ensayos controlados aleatorios publicados con el poder estadístico adecuado en el trasplante de pulmón que comparen la eficacia y la seguridad de los inhibidores de la calcineurina ciclosporina y tacrolimus para la inmunosupresión primaria.

Por lo tanto, los investigadores realizaron un ensayo aleatorizado, abierto, multicéntrico e impulsado por un investigador que comparó tacrolimus con ciclosporina, ambos brazos en combinación con micofenolato mofetilo (MMF) y prednisolona para la prevención del SBO en receptores de trasplante de pulmón y corazón-pulmón.

Los investigadores optaron por asociar el inhibidor de calcineurina con MMF en lugar de azatioprina. MMF es un profármaco de éster del ácido micofenólico (MPA), un inhibidor potente y específico de la síntesis de purina de novo que bloquea la proliferación de linfocitos T y B. La superioridad potencial de MMF sobre su comparador azatioprina después del trasplante de pulmón ha sido sugerida en estudios pequeños y no aleatorizados. Sin embargo, grandes ensayos aleatorizados en trasplante renal y cardíaco han demostrado la mayor eficacia del MMF para prevenir el rechazo agudo del aloinjerto en comparación con la azatioprina.

El protocolo de estudio fue aceptado por el comité de ética en investigación de cada hospital local. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito y fueron libres de retirarse del estudio en cualquier momento. El ensayo fue propuesto y diseñado por un comité directivo compuesto por miembros del grupo de estudio, los investigadores europeos y australianos en trasplante de pulmón (EAILTx), que representan a centros experimentados de trasplante de pulmón de Australia, Austria, Bélgica, Alemania, España y Suiza.

El estudio se llevó a cabo en 14 centros experimentados de trasplante de pulmón en 5 países europeos (Austria, Bélgica, Alemania, España y Suiza) y Australia (Apéndice). Se evaluó la elegibilidad de los pacientes antes del trasplante. En el momento del trasplante, la aleatorización se realizó utilizando una herramienta de aleatorización informática centralizada por teléfono. Los pacientes fueron asignados a recibir tacrolimus, MMF y corticoides o ciclosporina, MMF y corticoides y se estratificaron según tuvieran o no fibrosis quística (FQ). La estratificación se realizó porque la infección crónica de las vías respiratorias, la afectación multiorgánica y la absorción gastrointestinal variable plantean problemas clínicos específicos en personas con FQ que pueden haber introducido un sesgo en los resultados si hubiera un desequilibrio de pacientes con FQ entre los grupos.

Los pacientes fueron seguidos durante 3 años. Se programaron visitas periódicas después del trasplante a la semana 1 y 2, al mes 1, 2, 3, 6, 9 y 12, y cada 6 meses a partir de entonces. Los datos se ingresaron en un formulario de informe de caso electrónico (eCRF) y un monitor independiente, que también era responsable de la gestión de consultas, los monitoreó y verificó periódicamente para detectar inconsistencias. Después de completar el período de seguimiento, la verificación de los datos de origen fue realizada por especialistas independientes en gestión de datos que visitaron los centros y verificaron los registros de los pacientes para verificar que los datos estuvieran completos.

El estudio fue planificado y diseñado en 1999, el protocolo escrito en 2000 y el primer paciente aleatorizado en 2001, momento en el que el registro de ensayos aleatorios no era obligatorio. Los informes siguen la declaración de Consort.

Desde enero de 2001 hasta junio de 2003, un total de 265 pacientes de 14 centros en 6 países fueron aleatorizados y trasplantados.