Takrolimus versus cyklosporin pro imunosupresi po transplantaci plic (EAILTX)

Transplantace plic se stala životaschopnou léčebnou možností pro vybrané pacienty s konečným stádiem plicního onemocnění a vede k prodloužení přežití a zlepšení kvality života. Navzdory zlepšení chirurgických technik, imunosupresivních terapií a dlouhodobé péče je však míra přežití hlášená Registrem Mezinárodní společnosti pro transplantaci srdce a plic (ISHLT) (79 % 1 rok a 52 % 5 let) nižší než ty, které byly hlášeny u jiných transplantací pevných orgánů. Hlavní příčinou úmrtí v dlouhodobém sledování po transplantaci plic je chronická dysfunkce aloštěpu v důsledku obliterativní bronchiolitidy (OB) projevující se jejím fyziologickým korelátem syndromem bronchiolitis obliterans (BOS). Předpokládá se, že OB je výsledkem chronické rejekce vedoucí k obliteraci a zjizvení terminálních bronchiolů, což způsobuje významné snížení parametrů funkce plic, konkrétněji objem usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1). Při absenci matoucích proměnných se má za to, že příjemci transplantátu plic trpí stupněm BOS ≥1, pokud u nich dojde k trvalému (>3 týdny) ≥ 20% poklesu FEV1 od výchozí hodnoty průměru dvou nejlepších získaných měření FEV1 alespoň 3 týdny od sebe.

Většina imunosupresivních režimů po transplantaci plic je založena na inhibitorech kalcineurinu. Zavedení cyklosporinu bylo zodpovědné za počáteční úspěch transplantace plic na počátku 80. let 20. století, protože umožnilo použití nižších dávek kortikosteroidů a umožnilo tak lepší hojení ran. Jeho hlavním mechanismem účinku je blokáda aktivace T-lymfocytů inhibicí syntézy interleukinu-2 (IL 2). Takrolimus je makrolidový lakton, který byl představen v 90. letech 20. století a nyní je široce přijímán jako alternativa k cyklosporinu. Mechanismy účinku a toxicity takrolimu a cyklosporinu jsou podobné a takrolimus se ukázal být přinejmenším stejně účinný jako cyklosporin při transplantaci pevných orgánů včetně transplantace plic. Takrolimus je přibližně 50krát účinnější než cyklosporin a prokázalo se, že je účinným záchranným prostředkem pro pacienty s recidivující nebo refrakterní akutní rejekcí aloštěpu. Není jasné, zda užívání denovo takrolimu může snížit výskyt BOS ve srovnání s cyklosporinem po transplantaci plic. Dosud nebyly publikovány žádné adekvátně řízené randomizované kontrolované studie u transplantace plic, které by porovnávaly účinnost a bezpečnost kalcineurinových inhibitorů cyklosporinu a takrolimu pro primární imunosupresi.

Vyšetřovatelé proto provedli randomizovanou, otevřenou, multicentrickou studii řízenou výzkumnými pracovníky, která porovnávala takrolimus s cyklosporinem – obě ramena v kombinaci s mykofenolát mofetilem (MMF) a prednisolonem pro prevenci BOS u příjemců transplantovaných plic a srdce a plic.

Výzkumníci se rozhodli spojit inhibitor kalcineurinu s MMF namísto azathioprinu. MMF je esterové proléčivo kyseliny mykofenolové (MPA), silný a specifický inhibitor de novo syntézy purinů, který blokuje proliferaci T i B lymfocytů. V malých a nerandomizovaných studiích byla navržena potenciální převaha MMF nad jeho srovnávacím azathioprinem po transplantaci plic. Velké randomizované studie s transplantací ledvin a srdce však prokázaly vyšší účinnost MMF pro prevenci akutní rejekce aloštěpu ve srovnání s azathioprinem.

Protokol studie byl přijat každou místní etickou komisí pro výzkum nemocnice. Všichni pacienti poskytli písemný informovaný souhlas a mohli kdykoli odstoupit ze studie. Studie byla navržena a navržena řídícím výborem složeným ze členů studijní skupiny The European and Australian Investigators in Lung Transplantation (EAILTx), zastupující zkušená centra pro transplantaci plic z Austrálie, Rakouska, Belgie, Německa, Španělska a Švýcarska.

Studie probíhala ve 14 zkušených centrech pro transplantaci plic v 5 evropských zemích (Rakousko, Belgie, Německo, Španělsko a Švýcarsko) a Austrálii (příloha). Pacienti byli před transplantací vyšetřeni na způsobilost. V době transplantace byla randomizace provedena pomocí centralizovaného telefonního počítačového randomizačního nástroje. Pacienti byli zařazeni do skupiny, která dostávala takrolimus, MMF a kortikosteroidy nebo cyklosporin, MMF a kortikosteroidy a byli stratifikováni podle toho, zda měli cystickou fibrózu (CF) či nikoli. Stratifikace byla provedena, protože chronická infekce dýchacích cest, multiorgánové postižení a proměnná gastrointestinální absorpce představují u jedinců s CF specifické klinické problémy, které mohly způsobit zkreslení výsledku, pokud mezi skupinami existovala nerovnováha pacientů s CF.

Pacienti byli sledováni po dobu 3 let. Pravidelné návštěvy po transplantaci byly naplánovány na 1 a 2 týdny, na 1, 2, 3, 6, 9 a 12 měsíců a poté každých 6 měsíců. Údaje byly zadávány do elektronického formuláře kazuistiky (eCRF) a pravidelně monitorovány a kontrolovány na nekonzistence nezávislým monitorem, který byl rovněž odpovědný za správu dotazů. Po ukončení sledovacího období byla provedena verifikace zdrojových dat nezávislými specialisty na správu dat, kteří navštěvovali centra a kontrolovali úplnost záznamů pacientů.

Studie byla naplánována a navržena v roce 1999, protokol byl sepsán v roce 2000 a první pacient byl randomizován v roce 2001, kdy registrace randomizovaných studií nebyla povinná. Vykazování následuje po prohlášení Consort.

Od ledna 2001 do června 2003 bylo randomizováno a transplantováno celkem 265 pacientů ze 14 center v 6 zemích.