Tacrolimus versus cyclosporine pour l'immunosuppression après une transplantation pulmonaire (EAILTX)

La transplantation pulmonaire est devenue une option de traitement viable pour certains patients atteints d'une maladie pulmonaire en phase terminale et conduit à une survie prolongée et à une meilleure qualité de vie. Cependant, malgré les améliorations des techniques chirurgicales, des thérapies immunosuppressives et des soins de longue durée, les taux de survie rapportés par le Registre de la Société internationale de transplantation cardiaque et pulmonaire (ISHLT) (79 % à 1 an et 52 % à 5 ans) sont inférieurs à celles rapportées pour d'autres greffes d'organes solides. La principale cause de décès dans le suivi à long terme après une transplantation pulmonaire est le dysfonctionnement chronique de l'allogreffe dû à la bronchiolite oblitérante (OB) se manifestant par son corrélat physiologique le syndrome de bronchiolite oblitérante (BOS). On pense que l'OB résulte d'un rejet chronique entraînant l'oblitération et la cicatrisation des bronchioles terminales, ce qui entraîne une réduction significative des paramètres de la fonction pulmonaire, plus précisément du volume expiratoire maximal en 1 seconde (FEV1). En l'absence de variables confusionnelles, les receveurs d'une greffe pulmonaire sont considérés comme souffrant d'un BOS de grade ≥ 1 s'ils présentent une baisse soutenue (> 3 semaines) ≥ 20 % du VEMS par rapport à la valeur initiale de la moyenne des deux meilleures mesures du VEMS obtenues au moins 3 semaines d'intervalle.

La plupart des régimes immunosuppresseurs après une transplantation pulmonaire sont basés sur des inhibiteurs de la calcineurine. L'introduction de la cyclosporine a été responsable du succès initial de la transplantation pulmonaire au début des années 1980, car elle permettait l'utilisation d'une dose plus faible de corticostéroïdes et offrait donc une meilleure cicatrisation des plaies. Son principal mécanisme d'action est le blocage de l'activation des lymphocytes T en inhibant la synthèse de l'interleukine-2 (IL 2). Le tacrolimus est une lactone macrolide qui a été introduite dans les années 1990 et qui est maintenant largement acceptée comme alternative à la cyclosporine. Les mécanismes d'action et les toxicités du tacrolimus et de la cyclosporine sont similaires, et le tacrolimus s'est avéré au moins aussi efficace que la cyclosporine dans la transplantation d'organes solides, y compris la transplantation pulmonaire. Le tacrolimus est environ 50 fois plus puissant que la cyclosporine et s'est avéré être un agent de sauvetage efficace pour les patients présentant un rejet aigu d'allogreffe récurrent ou réfractaire. On ne sait pas si l'utilisation de tacrolimus de novo peut réduire l'incidence du BOS par rapport à la cyclosporine après une transplantation pulmonaire. À ce jour, il n'y a pas d'essais contrôlés randomisés suffisamment puissants publiés en transplantation pulmonaire qui comparent l'efficacité et l'innocuité des inhibiteurs de la calcineurine, la cyclosporine et le tacrolimus, pour l'immunosuppression primaire.

Les chercheurs ont donc mené un essai randomisé, ouvert, multicentrique et piloté par des chercheurs comparant le tacrolimus à la cyclosporine - les deux bras en association avec le mycophénolate mofétil (MMF) et la prednisolone pour la prévention du BOS chez les receveurs de greffes pulmonaires et cœur-poumons.

Les chercheurs ont choisi d'associer l'inhibiteur de la calcineurine au MMF au lieu de l'azathioprine. Le MMF est un promédicament ester de l'acide mycophénolique (MPA), un inhibiteur puissant et spécifique de la synthèse des purines de novo qui bloque la prolifération des lymphocytes T et B. La supériorité potentielle du MMF sur son comparateur l'azathioprine après transplantation pulmonaire a été suggérée dans de petites études non randomisées. Cependant, de vastes essais randomisés en transplantation rénale et cardiaque ont démontré la plus grande efficacité du MMF pour prévenir le rejet aigu d'allogreffe par rapport à l'azathioprine.

Le protocole d'étude a été accepté par le comité d'éthique de la recherche de chaque hôpital local. Tous les patients ont fourni un consentement éclairé écrit et étaient libres de se retirer de l'étude à tout moment. L'essai a été proposé et conçu par un comité directeur composé de membres du groupe d'étude, The European and Australian Investigators in Lung Transplantation (EAILTx), représentant des centres de transplantation pulmonaire expérimentés d'Australie, d'Autriche, de Belgique, d'Allemagne, d'Espagne et de Suisse.

L'étude s'est déroulée dans 14 centres de transplantation pulmonaire expérimentés dans 5 pays européens (Autriche, Belgique, Allemagne, Espagne et Suisse) et en Australie (annexe). Les patients ont été sélectionnés pour leur éligibilité avant la transplantation. Au moment de la transplantation, la randomisation a été effectuée à l'aide d'un outil de randomisation informatique centralisé par téléphone. Les patients ont été assignés à recevoir du tacrolimus, du MMF et des corticostéroïdes ou de la cyclosporine, du MMF et des corticostéroïdes et ont été stratifiés selon qu'ils souffraient ou non de mucoviscidose. La stratification a été effectuée parce que l'infection chronique des voies respiratoires, l'implication de plusieurs organes et l'absorption gastro-intestinale variable posent des problèmes cliniques spécifiques chez les personnes atteintes de mucoviscidose, ce qui peut avoir introduit un biais de résultat s'il y avait un déséquilibre des patients atteints de mucoviscidose entre les groupes.

Les patients ont été suivis pendant 3 ans. Des visites régulières après la transplantation étaient programmées à 1 et 2 semaines, à 1, 2, 3, 6, 9 et 12 mois, et tous les 6 mois par la suite. Les données ont été saisies dans un formulaire électronique de rapport de cas (eCRF) et régulièrement surveillées et vérifiées pour les incohérences par un contrôleur indépendant qui était également responsable de la gestion des requêtes. Après la fin de la période de suivi, la vérification des données sources a été effectuée par des spécialistes indépendants de la gestion des données qui ont visité les centres et vérifié les dossiers des patients pour s'assurer que les données étaient complètes.

L'étude a été planifiée et conçue en 1999, le protocole rédigé en 2000 et le premier patient randomisé en 2001, date à laquelle l'enregistrement des essais randomisés n'était pas obligatoire. Les rapports suivent la déclaration Consort.

De janvier 2001 à juin 2003, un total de 265 patients de 14 centres dans 6 pays ont été randomisés et transplantés.