Такролимус по сравнению с циклоспорином для иммуносупрессии после трансплантации легких (EAILTX)

Трансплантация легких стала жизнеспособным вариантом лечения для отдельных пациентов с терминальной стадией заболевания легких и приводит к увеличению выживаемости и улучшению качества жизни. Однако, несмотря на усовершенствование хирургических методов, иммуносупрессивной терапии и долгосрочного ухода, показатели выживаемости, о которых сообщает Регистр Международного общества трансплантации сердца и легких (ISHLT) (79% в течение 1 года и 52% в течение 5 лет), ниже, чем те, о которых сообщалось для других трансплантаций солидных органов. Ведущей причиной смерти в отдаленном периоде после трансплантации легких является хроническая дисфункция аллотрансплантата вследствие облитерирующего бронхиолита (ОБ), проявляющаяся своим физиологическим коррелятом - синдромом облитерирующего бронхиолита (СОБ). Считается, что ОБ возникает в результате хронического отторжения, приводящего к облитерации и рубцеванию терминальных бронхиол, что вызывает значительное снижение параметров легочной функции, особенно объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1). При отсутствии искажающих факторов считается, что реципиенты трансплантата легкого страдают от BOS степени ≥1, если у них наблюдается устойчивое (> 3 недель) снижение ОФВ1 на ≥ 20% от исходного среднего значения двух лучших измерений ОФВ1, полученных не менее 3 недели друг от друга.

Большинство иммуносупрессивных режимов после трансплантации легких основаны на ингибиторах кальциневрина. Внедрение циклоспорина стало причиной первоначального успеха трансплантации легких в начале 1980-х годов, поскольку это позволило использовать более низкие дозы кортикостероидов и, следовательно, обеспечило лучшее заживление ран. Его основной механизм действия заключается в блокаде активации Т-лимфоцитов путем ингибирования синтеза интерлейкина-2 (ИЛ-2). Такролимус представляет собой лактон макролидов, который был представлен в 1990-х годах и в настоящее время широко используется в качестве альтернативы циклоспорину. Механизмы действия и токсичность такролимуса и циклоспорина схожи, и доказано, что такролимус не менее эффективен, чем циклоспорин, при трансплантации паренхиматозных органов, включая трансплантацию легких. Такролимус примерно в 50 раз более эффективен, чем циклоспорин, и доказал свою эффективность в лечении пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым отторжением аллотрансплантата. Может ли использование такролимуса denovo снизить частоту СОБ по сравнению с циклоспорином после трансплантации легких, остается неясным. На сегодняшний день нет опубликованных рандомизированных контролируемых исследований адекватной мощности по трансплантации легких, в которых бы сравнивалась эффективность и безопасность ингибиторов кальциневрина циклоспорина и такролимуса для первичной иммуносупрессии.

Поэтому исследователи провели рандомизированное, открытое, многоцентровое, управляемое исследователями исследование, в котором сравнивали такролимус с циклоспорином — обе группы в комбинации с микофенолата мофетилом (ММФ) и преднизолоном для профилактики СОБ у реципиентов легких и сердечно-легких.

Исследователи решили сочетать ингибитор кальциневрина с ММФ вместо азатиоприна. ММФ представляет собой сложный эфир микофеноловой кислоты (МФК), мощного и специфического ингибитора синтеза пуринов de novo, который блокирует пролиферацию как Т-, так и В-лимфоцитов. Потенциальное превосходство ММФ над его препаратом сравнения азатиоприном после трансплантации легких было высказано в небольших и нерандомизированных исследованиях. Однако крупные рандомизированные исследования по трансплантации почек и сердца продемонстрировали большую эффективность ММФ для предотвращения острого отторжения аллотрансплантата по сравнению с азатиоприном.

Протокол исследования был принят комитетом по этике исследований каждой местной больницы. Все пациенты предоставили письменное информированное согласие и могли выйти из исследования в любой момент времени. Испытание было предложено и разработано руководящим комитетом, состоящим из членов исследовательской группы «Европейские и австралийские исследователи в области трансплантации легких» (EAILTx), представляющих опытные центры трансплантации легких из Австралии, Австрии, Бельгии, Германии, Испании и Швейцарии.

Исследование проводилось в 14 опытных центрах трансплантации легких в 5 странах Европы (Австрия, Бельгия, Германия, Испания и Швейцария) и Австралии (приложение). Перед трансплантацией пациенты проходили скрининг на пригодность. Во время трансплантации рандомизация проводилась с использованием централизованного телефонного компьютерного инструмента рандомизации. Пациенты были назначены для приема такролимуса, ММФ и кортикостероидов или циклоспорина, ММФ и кортикостероидов и были стратифицированы в зависимости от наличия у них муковисцидоза (МВ) или нет. Стратификация была проведена, поскольку хроническая инфекция дыхательных путей, полиорганное поражение и вариабельная желудочно-кишечная абсорбция создают специфические клинические проблемы у пациентов с муковисцидозом, что могло привести к систематической ошибке исхода, если имелся дисбаланс пациентов с муковисцидозом между группами.

Пациенты наблюдались в течение 3 лет. Регулярные визиты после трансплантации были запланированы через 1 и 2 недели, через 1, 2, 3, 6, 9 и 12 месяцев, а затем каждые 6 месяцев. Данные вводились в электронную форму отчета о делах (eCRF) и регулярно отслеживались и проверялись на несоответствия независимым наблюдателем, который также отвечал за управление запросами. После завершения периода наблюдения верификация исходных данных проводилась независимыми специалистами по управлению данными, которые посещали центры и проверяли записи пациентов на предмет полноты данных.

Исследование было запланировано и разработано в 1999 г., протокол написан в 2000 г., а первый пациент был рандомизирован в 2001 г., когда регистрация рандомизированных исследований не была обязательной. Отчетность следует за заявлением Consort.

С января 2001 г. по июнь 2003 г. в общей сложности 265 пациентов из 14 центров в 6 странах были рандомизированы и трансплантированы.