Tacrolimus versus Cyclosporin zur Immunsuppression nach Lungentransplantation (EAILTX)

Die Lungentransplantation ist zu einer praktikablen Behandlungsoption für ausgewählte Patienten mit Lungenerkrankungen im Endstadium geworden und führt zu einem verlängerten Überleben und einer verbesserten Lebensqualität. Trotz Verbesserungen bei Operationstechniken, immunsuppressiven Therapien und Langzeitpflege sind die vom Register der International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) gemeldeten Überlebensraten (79 % 1 Jahr und 52 % 5 Jahre) niedriger als diejenigen, die für andere solide Organtransplantationen gemeldet wurden. Die häufigste Todesursache in der Langzeitnachsorge nach Lungentransplantation ist eine chronische Allotransplantat-Dysfunktion aufgrund obliterativer Bronchiolitis (OB), die sich durch ihr physiologisches Korrelat, das Bronchiolitis obliterans-Syndrom (BOS), manifestiert. Es wird angenommen, dass OB aus einer chronischen Abstoßung resultiert, die zu einer Obliteration und Vernarbung der terminalen Bronchiolen führt, was zu einer signifikanten Verringerung der Lungenfunktionsparameter führt, insbesondere des forcierten Exspirationsvolumens in 1 Sekunde (FEV1). In Abwesenheit von verwirrenden Variablen wird davon ausgegangen, dass Lungentransplantatempfänger einen BOS-Grad ≥ 1 haben, wenn sie einen anhaltenden (> 3 Wochen) Rückgang des FEV1 um ≥ 20 % gegenüber einer Grundlinie des Durchschnitts der zwei besten erhaltenen FEV1-Messungen erleiden 3 Wochen auseinander.

Die meisten immunsuppressiven Therapien nach Lungentransplantation basieren auf Calcineurin-Inhibitoren. Die Einführung von Cyclosporin war für den anfänglichen Erfolg der Lungentransplantation in den frühen 1980er Jahren verantwortlich, da es die Verwendung einer niedrigeren Dosis von Kortikosteroiden und damit eine bessere Wundheilung ermöglichte. Sein Hauptwirkungsmechanismus ist die Blockade der T-Lymphozyten-Aktivierung durch Hemmung der Interleukin-2 (IL 2)-Synthese. Tacrolimus ist ein Makrolidlacton, das in den 1990er Jahren eingeführt wurde und heute weithin als Alternative zu Cyclosporin akzeptiert wird. Die Wirkmechanismen und Toxizitäten von Tacrolimus und Ciclosporin sind ähnlich, und Tacrolimus hat sich bei der Transplantation fester Organe, einschließlich der Lungentransplantation, als mindestens so wirksam wie Ciclosporin erwiesen. Tacrolimus ist etwa 50-mal wirksamer als Cyclosporin und hat sich als wirksames Rettungsmittel für Patienten mit rezidivierender oder refraktärer akuter Transplantatabstoßung erwiesen. Ob die Anwendung von Denovo-Tacrolimus die Inzidenz von BOS im Vergleich zu Ciclosporin nach einer Lungentransplantation verringern kann, bleibt unklar. Bis heute gibt es keine ausreichend gepowerten randomisierten kontrollierten Studien zur Lungentransplantation, die die Wirksamkeit und Sicherheit der Calcineurin-Inhibitoren Ciclosporin und Tacrolimus zur primären Immunsuppression vergleichen.

Die Prüfärzte führten daher eine randomisierte, offene, multizentrische, von Prüfärzten geleitete Studie zum Vergleich von Tacrolimus mit Ciclosporin durch – beide Arme in Kombination mit Mycophenolatmofetil (MMF) und Prednisolon zur Vorbeugung von BOS bei Empfängern von Lungen- und Herz-Lungen-Transplantaten.

Die Forscher entschieden sich dafür, den Calcineurin-Inhibitor mit MMF anstelle von Azathioprin zu kombinieren. MMF ist ein Ester-Prodrug von Mycophenolsäure (MPA), einem potenten und spezifischen Inhibitor der De-novo-Purinsynthese, der die Proliferation von T- und B-Lymphozyten blockiert. Die potenzielle Überlegenheit von MMF gegenüber seinem Vergleichspräparat Azathioprin nach einer Lungentransplantation wurde in kleinen und nicht randomisierten Studien nahegelegt. Große randomisierte Studien bei Nieren- und Herztransplantationen haben jedoch die größere Wirksamkeit von MMF zur Verhinderung einer akuten Allotransplantatabstoßung im Vergleich zu Azathioprin gezeigt.

Das Studienprotokoll wurde von jeder lokalen Ethikkommission für Krankenhausforschung akzeptiert. Alle Patienten gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab und konnten jederzeit von der Studie zurücktreten. Die Studie wurde von einem Lenkungsausschuss vorgeschlagen und konzipiert, der sich aus Mitgliedern der Studiengruppe The European and Australian Investigators in Lung Transplantation (EAILTx) zusammensetzt und erfahrene Lungentransplantationszentren aus Australien, Österreich, Belgien, Deutschland, Spanien und der Schweiz vertritt.

Die Studie wurde an 14 erfahrenen Lungentransplantationszentren in 5 europäischen Ländern (Österreich, Belgien, Deutschland, Spanien und der Schweiz) und Australien (Anhang) durchgeführt. Die Patienten wurden vor der Transplantation auf ihre Eignung hin untersucht. Zum Zeitpunkt der Transplantation wurde die Randomisierung unter Verwendung eines zentralisierten telefonbasierten Computer-Randomisierungstools durchgeführt. Die Patienten wurden Tacrolimus, MMF und Kortikosteroiden oder Ciclosporin, MMF und Kortikosteroiden zugeteilt und danach stratifiziert, ob sie Mukoviszidose (CF) hatten oder nicht. Die Stratifizierung wurde durchgeführt, weil chronische Atemwegsinfektionen, Multiorganbeteiligung und unterschiedliche gastrointestinale Absorption spezifische klinische Probleme bei Personen mit CF darstellen, die möglicherweise zu einer Verzerrung des Ergebnisses geführt haben, wenn zwischen den Gruppen ein Ungleichgewicht von CF-Patienten bestand.

Die Patienten wurden 3 Jahre lang beobachtet. Regelmäßige Besuche nach der Transplantation wurden nach 1 und 2 Wochen, nach 1, 2, 3, 6, 9 und 12 Monaten und danach alle 6 Monate angesetzt. Die Daten wurden in ein elektronisches Fallberichtsformular (eCRF) eingegeben und von einem unabhängigen Monitor, der auch für das Anfragemanagement verantwortlich war, regelmäßig überwacht und auf Inkonsistenzen überprüft. Nach Abschluss des Nachbeobachtungszeitraums wurde eine Überprüfung der Quelldaten durch unabhängige Datenmanagementspezialisten durchgeführt, die die Zentren besuchten und die Patientenakten auf Vollständigkeit der Daten überprüften.

Die Studie wurde 1999 geplant und konzipiert, das Protokoll im Jahr 2000 geschrieben und der erste Patient im Jahr 2001 randomisiert, zu diesem Zeitpunkt war die Registrierung randomisierter Studien nicht obligatorisch. Die Berichterstattung folgt der Consort-Erklärung.

Von Januar 2001 bis Juni 2003 wurden insgesamt 265 Patienten aus 14 Zentren in 6 Ländern randomisiert und transplantiert.