Tacrolimus Versus Cyclosporine az immunszuppresszióhoz tüdőtranszplantáció után (EAILTX)

A tüdőtranszplantáció életképes kezelési lehetőséggé vált a végső stádiumú tüdőbetegségben szenvedő betegek számára, és meghosszabbítja a túlélést és javítja az életminőséget. A sebészeti technikák, az immunszuppresszív terápiák és a hosszú távú gondozás javulása ellenére azonban a Nemzetközi Szív- és Tüdőtranszplantációs Társaság (ISHLT) nyilvántartása szerint a túlélési arányok (79% 1 éves és 52% 5 éves) alacsonyabbak, mint a azokat, amelyeket más szilárd szervátültetéseknél jelentettek. A tüdőtranszplantációt követő hosszú távú követésben a vezető halálok az obliteratív bronchiolitis (OB) okozta krónikus allograft diszfunkció, amely a bronchiolitis obliterans szindróma (BOS) fiziológiai összefüggésében nyilvánul meg. Úgy gondolják, hogy az OB a krónikus kilökődés eredménye, amely a terminális hörgőcsövek elpusztulásához és hegesedéséhez vezet, ami a tüdőfunkció paramétereinek jelentős csökkenését okozza, különösen az 1 másodperc alatti kényszerített kilégzési térfogatban (FEV1). Összetévesztő változók hiányában a tüdőtranszplantált betegeket ≥1-es BOS-fokozatúnak kell tekinteni, ha tartós (>3 hét) ≥ 20%-os FEV1-csökkenést tapasztalnak a legalább két legjobb FEV1-mérés átlagához képest. 3 hét különbséggel.

A tüdőtranszplantáció után a legtöbb immunszuppresszív kezelés kalcineurin inhibitorokon alapul. A ciklosporin bevezetése volt a felelős a tüdőtranszplantáció kezdeti sikeréért az 1980-as évek elején, mivel lehetővé tette a kortikoszteroidok alacsonyabb dózisának alkalmazását, és ezáltal jobb sebgyógyulást eredményezett. Fő hatásmechanizmusa a T-limfocita aktiváció blokkolása az interleukin-2 (IL 2) szintézis gátlásával. A takrolimusz egy makrolid lakton, amelyet az 1990-es években vezettek be, és ma már széles körben elfogadott a ciklosporin alternatívájaként. A takrolimusz és a ciklosporin hatásmechanizmusa és toxicitása hasonló, és a takrolimusz legalább olyan hatékonynak bizonyult, mint a ciklosporin szilárd szervátültetésben, beleértve a tüdőtranszplantációt is. A takrolimusz körülbelül 50-szer erősebb, mint a ciklosporin, és hatékony mentőszernek bizonyult a visszatérő vagy refrakter akut allograft kilökődésben szenvedő betegeknél. Továbbra sem tisztázott, hogy a denovo takrolimusz alkalmazása csökkentheti-e a BOS előfordulását a ciklosporinhoz képest tüdőtranszplantáció után. Ez idáig nem publikáltak megfelelő teljesítményű, randomizált, kontrollált tüdőtranszplantációs vizsgálatokat, amelyek összehasonlítják a kalcineurin inhibitorok, a ciklosporin és a takrolimusz hatékonyságát és biztonságosságát az elsődleges immunszuppresszióban.

A kutatók ezért egy randomizált, nyílt elrendezésű, többközpontú, kutatók által irányított vizsgálatot végeztek, amelyben a takrolimuszt ciklosporinnal hasonlították össze – mindkét karban mikofenolát-mofetil (MMF) és prednizolon kombinációját alkalmazták a BOS megelőzésére tüdő- és szív-tüdőtranszplantált betegeknél.

A kutatók úgy döntöttek, hogy az azatioprin helyett a kalcineurin inhibitort MMF-fel társítják. Az MMF a mikofenolsav (MPA) észter-prodrugja, amely a de novo purinszintézis erős és specifikus inhibitora, amely blokkolja mind a T-, mind a B-limfociták proliferációját. A tüdőtranszplantáció után az MMF potenciális fölényét összehasonlító azatioprinnel szemben kisméretű és nem véletlenszerű vizsgálatokban javasolták. Azonban a vese- és szívtranszplantációban végzett nagy randomizált vizsgálatok kimutatták, hogy az MMF hatékonyabb az akut allograft kilökődés megelőzésében, mint az azatioprin.

A vizsgálati protokollt minden helyi kórházi kutatási etikai bizottság elfogadta. Minden beteg írásos beleegyezését adta, és bármikor kiléphetett a vizsgálatból. A kísérletet a The European and Australian Investigators in Lung Transplantation (EAILTx) tanulmányozócsoport tagjaiból álló irányítóbizottság javasolta és tervezte, amely Ausztrália, Ausztria, Belgium, Németország, Spanyolország és Svájc tapasztalt tüdőtranszplantációs központjait képviselte.

A vizsgálat 14 tapasztalt tüdőtranszplantációs központban zajlott 5 európai országban (Ausztria, Belgium, Németország, Spanyolország és Svájc) és Ausztráliában (Függelék). A transzplantáció előtt a betegek alkalmasságát megvizsgálták. A transzplantáció idején a randomizálást egy központi telefon alapú számítógépes randomizációs eszközzel végezték. A betegeket takrolimuszt, MMF-et és kortikoszteroidokat vagy ciklosporint, MMF-et és kortikoszteroidokat kaptak, és aszerint osztályozták, hogy volt-e cisztás fibrózisuk (CF) vagy sem. A rétegezést azért végezték el, mert a krónikus légúti fertőzés, a több szerv érintettsége és a változó gasztrointesztinális felszívódás specifikus klinikai problémákat vet fel a CF-ben szenvedő egyéneknél, ami kimenetel torzítást eredményezhetett, ha a CF-betegek csoportjai között egyensúlyhiány áll fenn.

A betegeket 3 évig követték nyomon. A transzplantáció utáni rendszeres látogatásokat az 1. és a 2. héten, az 1., a 2., a 3., a 6., a 9. és a 12. hónapban, majd ezt követően 6 havonta tervezték. Az adatokat egy elektronikus esetjelentés-űrlapra (eCRF) vitték be, és egy független ellenőr, aki a lekérdezések kezeléséért is felelős volt, rendszeresen felügyelte és ellenőrizte az ellentmondásokat. Az utánkövetési időszak lejárta után a forrásadatok ellenőrzését független adatkezelő szakemberek végezték, akik ellátogattak a központokba, és ellenőrizték a betegnyilvántartások teljességét.

A vizsgálatot 1999-ben tervezték és tervezték, a protokollt 2000-ben írták meg, az első beteget pedig 2001-ben randomizálták, ekkor a randomizált vizsgálatok regisztrációja nem volt kötelező. A jelentés a Consort nyilatkozatát követi.

2001 januárjától 2003 júniusáig összesen 265 beteget randomizáltak és ültettek át hat ország 14 központjából.