-02341066 および PF-00299804 進行非小細胞肺癌

• 包含基準:
• 被験者の適格性は、被験者が研究に含まれる前に、適切な資格を持つ治験責任医師の研究チームのメンバーによってレビューされ、文書化されるべきです。
• -被験者（または法的に認められた代理人）が研究のすべての関連する側面について知らされたことを示す、個人的に署名され、日付が記入されたインフォームドコンセント文書の証拠。
• 被験者は、予定された訪問、治療計画、臨床検査、およびその他の研究手順に進んで従うことができなければなりません。
• 被験者は、研究への登録資格を得るために、以下の選択基準をすべて満たす必要があります。
• 疾患基準:
• 用量漸増段階：少なくとも1つの以前の化学療法レジメンまたは標的療法のいずれかが失敗した後、局所進行または転移性であるNSCLCの組織学的に証明された診断。
• 拡大期：局所進行性または転移性であり、エルロチニブまたはゲフィチニブに対する耐性を獲得したNSCLCの組織学的に証明された診断。 獲得耐性は、単剤エルロチニブまたは単剤ゲフィチニブを使用している間に、初期応答 (完全または部分的) または少なくとも 6 か月間の安定した疾患のいずれかに続く進行として定義されます。 これらの患者に加えて、コホート 2 には、単剤 PF-00299804 で進行した A7471017 および A7471028 を含む進行中の試験の患者も登録されます。
• 用量漸増段階では、以前の治療（化学療法、標的療法、放射線または手術）は、研究投薬開始の少なくとも2週間前に完了している必要があります。 PF-02341066 と PF-00299804 の組み合わせが指定されるまで、単一エージェント PF-02341066 を使用します。 拡張段階では、スポンサーの同意がない限り、エルロチニブ単剤またはゲフィチニブ単剤治療と生検および治験薬の投与との間に介在治療（化学療法、標的療法、放射線または手術）を受けていてはなりません。 拡張コホート 2 では、進行中の臨床試験の一環として PF-00299804 を投与された患者は、進行状況が記録された後、組み合わせが投与されるまで、現在の用量で PF-00299804 による単剤療法を継続します。
• 以前の治療による急性毒性は、グレード 1 以下に回復している必要があります (脱毛症を除く)。
• 抗腫瘍活性の評価に使用される少なくとも 1 つの標的病変は、RECIST (バージョン 1.1) によって測定可能であるか、治験責任医師と治験依頼者の間の合意によって評価可能と見なされる必要があります。
• 標的病変は、それらの領域の病変が進行を記録している場合、以前に照射された領域から選択できます。
• 18歳以上の女性または男性。
• ECOG (Zubrod) パフォーマンス ステータス 0-2。
• -登録前7日以内に測定された、次の基準によって定義される適切な臓器機能。
• -血清アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）および血清アラニントランスアミナーゼ（ALT）が正常（ULN）の上限の2.5倍以下、または肝機能異常が根底にある悪性腫瘍による場合はASTおよびALTがULNの5倍以下;
• -総血清ビリルビンがULNの1.5倍以下（記録されたギルバート症候群の患者を除く）;
• -絶対好中球数（ANC）が1000 / microL以上;
• 血小板が 30,000/microL 以上。
• 8.0 g/dl 以上のヘモグロビン;
• 血清クレアチニンが施設のULNの2倍未満。
• 以下を含む適切な心機能：
• 12誘導心電図（ECG）で、通常の追跡または医学的介入を必要としない非臨床的に重要な変化;
• QTc間隔が470ミリ秒以下で、Torsades de Pointesまたはその他の症候性QTc異常の病歴がない;
• -50％以上のLVEF（MUGAまたは心エコー図による）。
• 出産の可能性のあるすべての女性患者は、スクリーニング時に妊娠検査で陰性である必要があります。 治療中に月経周期を 1 回逃した場合、または妊娠の可能性が疑われる場合はいつでも、検査を繰り返す必要があります。
• -予定された訪問、治療計画、臨床検査、その他の研究手順を順守する意欲と能力、および拡大段階への登録のために、腫瘍生検を受ける意思がある必要があります。

除外基準:

以下のいずれかを示す被験者は、研究に含まれません。

• -現在の研究の開始前および/または研究参加中の2週間以内の他の研究または治療への参加（単剤PF-00299804を受けており、A7471017およびA7471028を含む進行中の試験から拡張コホート2に登録する患者を除く）、およびただし、単剤 PF-02341066 治療で治療されている患者は、用量漸増段階で登録し、PF-02341066 と PF-00299804 の組み合わせが投与されるまで単剤 PF-02341066 治療を継続するオプションを行使して、回復と薬物の洗い流し。
• -既知の間質性線維症または間質性肺疾患。
• 少なくとも 2 週間神経学的に安定している (無症候性) 既知の脳転移を有する患者で、コルチコステロイドを継続的に必要としない患者は、脳転移の治療前に研究に登録することができます。
• 癌性髄膜炎または軟髄膜疾患の病歴。
• -研究治療を開始する前の6か月以内の次のいずれか：心筋梗塞、重度/不安定狭心症、冠動脈/末梢動脈バイパス移植片、うっ血性心不全、一過性脳虚血発作を含む脳血管障害。
• -臨床的に重大な心室性不整脈の病歴（心室頻脈、心室細動、トルサードドポワンツなど）。 -先天性QT延長症候群の診断または疑い。 -グレード2以上の進行中の不整脈（CTCAEバージョン4.02）、任意のグレードの制御されていない心房細動、またはQTc間隔> 470ミリ秒。
• 薬でコントロールできない高血圧（最適な薬物療法にもかかわらず>150/100 mmHg）。
• -患者は、登録前の28日以内に大きな手術または外傷を受けてはなりません。
• アクティブな制御されていない感染。
• 妊娠中または授乳中の女性。
• -摂取、輸送、吸収、または治験薬に耐える能力を損なう可能性のある重大な胃腸の状態。
• -以前の悪性腫瘍（NSCLC以外）：患者は、アクティブな悪性腫瘍の証拠がある場合は適格ではありません（非黒色腫皮膚がんまたは in situ 子宮頸がん、またはPSA <ULNを伴う限局性および推定治癒前立腺がんを除く）。年。
• -その他の重度の急性または慢性の医学的または精神医学的状態または実験室の異常で、研究への参加または治験薬の投与に関連するリスクを高める可能性がある、または研究結果の解釈を妨げる可能性があり、治験責任医師の判断で、被験者をエントリに不適切にする可能性がありますこの研究に。
• -治験薬の初回投与前7日以内に強力なCYP3A4阻害剤として知られている薬物または食品の使用。イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、インジナビル、ネファゾドン、アンプレナビル、デラビルジン、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、ジルチアゼム、ベラパミル、グレープフルーツ ジュース。
• カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、リファブチン、リファブチン、リファンピン、チプラナビル、リトナビル、およびセントジョンズワートを含むがこれらに限定されない、治験薬の初回投与前12日以内の強力なCYP3A4誘導剤として知られている薬物の使用。
• ピモジド、アリピプラゾール、トリアゾラム、エルゴタミンおよびハロファントリンを含むがこれらに限定されない狭い治療指数を有するCYP3A4基質である薬物の同時使用。
• -S-メトプロロール、プロパフェノン、チモロール、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、イミプラミン、パロキセチン、ハロペリドール、リスペリドン、チオリダジン、コデイン、フレカイニド、メキシレチン、タモキシフェン、ベンラファキシンなど、CYP2D6代謝に大きく依存する薬物の同時使用。

CYP2D6 基質であるデキストロメトルファンは、医学的に適応があり、適切な代替鎮咳薬が利用できない場合に許可されます。 ただし、デキストロメトルファンの用量を変更する必要がある場合があります。 高代謝者 (A7471039) である健康なボランティアを対象とした臨床研究では、PF-00299804 は、PF-00299804 との併用投与後、デキストロメトルファンの平均総曝露量 (AUC(last) および C(max)) をそれぞれ 855% および 874% 増加させました 45 mg は、デキストロメトルファン単独の投与の暴露と比較しました。 高代謝者は人口の約 80% を占め、超、中間、および低代謝者が一般人口の残りの部分を占めています。 したがって、代替手段がない場合は、患者の臨床状態を注意深く監視しながら、低用量 (約 25%) でデキストロメトルファンの投与を開始する必要があります。 デキストロメトルファンの用量の増減は、個々の患者の忍容性に基づいて考慮される場合があります。

リドカインは、臨床モニタリング（遠隔測定を含む）で全身的に使用される場合があります。

モルヒネ、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、トラマドールなどのアヘン剤は、コデインの代わりに使用できます。 これらのアヘン剤の使用は、CYP2D6 によって部分的に代謝される可能性があるため、治療中の鎮痛効果の変化について監視する必要があります。