-02341066 és PF-00299804 előrehaladott, nem kissejtes tüdőrák esetén

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:
• Az alanyok alkalmasságát a vizsgáló vizsgálati csoportjának megfelelően képzett tagjának felül kell vizsgálnia és dokumentálnia kell, mielőtt az alanyokat bevonná a vizsgálatba.
• Személyesen aláírt és dátummal ellátott, tájékozott beleegyező dokumentum bizonyítéka, amely azt jelzi, hogy az alany (vagy jogilag elfogadható képviselője) tájékoztatást kapott a vizsgálat minden vonatkozó vonatkozásáról.
• Az alanyoknak hajlandónak és képesnek kell lenniük arra, hogy megfeleljenek a tervezett látogatásoknak, a kezelési tervnek, a laboratóriumi vizsgálatoknak és más vizsgálati eljárásoknak.
• Az alanyoknak meg kell felelniük az alábbi felvételi feltételek mindegyikének, hogy jogosultak legyenek a vizsgálatba való felvételre:
• A betegség kritériumai:
• Dózisemelési fázis: Lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC szövettanilag igazolt diagnózisa legalább egy korábbi kemoterápiás kezelés vagy célzott kezelés sikertelensége után.
• Expanziós fázis: Lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, erlotinibbel vagy gefitinibbel szemben szerzett rezisztenciával rendelkező NSCLC szövettanilag igazolt diagnózisa. Szerzett rezisztencia a kezdeti válasz (teljes vagy részleges) vagy legalább hat hónapig tartó stabil betegség utáni progressziója, az egyszeri hatóanyagú erlotinib vagy egy hatóanyagú gefitinib alkalmazása során. Ezeken a betegeken kívül a 2. kohorsz a folyamatban lévő vizsgálatokból származó betegeket is bevonja, beleértve az A7471017-et és az A7471028-at, akiknél a PF-00299804 egyetlen szerrel javultak.
• A dózisemelési szakaszban minden előzetes kezelést (kemoterápia, célzott terápia, sugárkezelés vagy műtét) legalább 2 héttel a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt be kell fejezni, kivéve, ha a PF-02341066 monoterápiával kezelt betegeknek lehetőségük lesz folytatni. PF-02341066 egyetlen szer, amíg a PF-02341066 és PF-00299804 kombinációját meg nem adják. Az expanziós szakaszban a betegek nem részesülhetnek közbenső kezelésben (kemoterápia, célzott terápia, sugárkezelés vagy műtét) az egyszeri hatóanyagú erlotinib- vagy gefitinib-kezelés, valamint a biopszia és a vizsgálati gyógyszerrel történő adagolás között, kivéve, ha a szponzor beleegyezett. A 2. kiterjesztési kohorszban azok a betegek, akik egy folyamatban lévő klinikai vizsgálat részeként PF-00299804-et kaptak, a progresszió dokumentálása után a PF-00299804 monoterápiás kezelést folytatják a jelenlegi dózisukkal, a progresszió dokumentálása után a kombináció beadásáig.
• A korábbi kezelésből eredő akut toxicitást 1-es fokozatnál vagy azzal egyenlőre kell helyreállítani (kivéve az alopecia).
• A daganatellenes aktivitás értékeléséhez használt legalább 1 célléziónak mérhetőnek kell lennie a RECIST-tel (1.1-es verzió), vagy a vizsgáló és a megbízó megállapodása alapján értékelhetőnek kell lennie.
• A célléziók kiválaszthatók egy előzőleg besugárzott területről, ha ezeken a területeken a léziók dokumentált progressziót mutattak.
• Nő vagy férfi, 18 éves vagy idősebb.
• ECOG (Zubrod) teljesítmény állapota 0-2.
• Megfelelő szervműködés a következő kritériumok szerint, a felvételt megelőző 7 napon belül mérve.
• A szérum aszpartát transzamináz (AST) és a szérum alanin transzamináz (ALT) a normálérték felső határának 2,5-szerese vagy egyenlő, vagy az AST és az ALT a normálérték felső határának legfeljebb 5-szöröse, ha a májműködési rendellenességek mögöttes rosszindulatú daganat miatt következnek be;
• A teljes szérum bilirubin a normálérték felső határának 1,5-szerese vagy egyenlő (kivéve a dokumentált Gilbert-szindrómás betegeket);
• Abszolút neutrofilszám (ANC) nagyobb vagy egyenlő, mint 1000/mikroL;
• 30 000/mikroliter vagy annál nagyobb vérlemezkék;
• Hemoglobin 8,0 g/dl vagy annál nagyobb;
• A szérum kreatininszintje az intézményi ULN 2-szerese.
• Megfelelő szívműködés, beleértve:
• 12-elvezetéses elektrokardiogram (EKG) normál nyomkövetéssel vagy nem klinikailag jelentős változásokkal, amelyek nem igényelnek orvosi beavatkozást;
• 470 msec-nél kisebb vagy azzal egyenlő QTc-intervallum, Torsades de Pointes vagy egyéb tüneti QTc-eltérés nélkül;
• LVEF (MUGA vagy echokardiogram alapján) 50% vagy annál nagyobb.
• Minden fogamzóképes nőbetegnek negatív terhességi tesztet kell leadnia a szűréskor. A tesztet meg kell ismételni, ha a kezelés során egy menstruációs ciklus kimarad, vagy ha más okból gyanítható egy esetleges terhesség.
• A tervezett látogatások, kezelési tervek, laboratóriumi vizsgálatok és egyéb vizsgálati eljárások betartására való hajlandóság és képesség, valamint az expanziós fázisba való felvételhez hajlandónak kell lennie tumorbiopszián átesni.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

Azok az alanyok, akiknél a következők valamelyike ​​jelentkezik, nem vesznek részt a vizsgálatban:

• Részvétel más vizsgálatokban vagy kezelésben a jelenlegi vizsgálat megkezdése előtt 2 héten belül és/vagy a vizsgálatban való részvétel alatt (kivéve azon betegeket, akik PF-00299804-es monoterápiában részesülnek, és akik a folyamatban lévő vizsgálatokból, köztük az A7471017 és az A7471028 2. bővítési kohorszba jelentkeznek, és kivéve azokat a betegeket, akiket a PF-02341066 monoterápiás kezeléssel kezelnek, és akik a dózisemelési szakaszban jelentkeznek, és élnek azzal a lehetőséggel, hogy folytassák a PF-02341066 monoterápiás kezelést, amíg a PF-02341066 és PF-00299804 kombinációt adják). felépülés és kábítószer-kimosás.
• Ismert intersticiális fibrózis vagy intersticiális tüdőbetegség.
• Az agyi metasztázisokkal rendelkező betegek, akik legalább 2 hétig neurológiailag stabilak (tünetmentesek), és nem igényelnek folyamatosan kortikoszteroidokat, az agyi metasztázisok kezelése előtt beiratkozhatnak a vizsgálatba.
• Karcinómás agyhártyagyulladás vagy leptomeningealis betegség anamnézisében.
• Az alábbiak bármelyike ​​a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül: szívizominfarktus, súlyos/instabil angina pectoris, koszorúér/perifériás artéria bypass graft, pangásos szívelégtelenség, cerebrovascularis baleset, beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot.
• Klinikailag jelentős kamrai aritmiák (például kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció vagy Torsades de Pointes) az anamnézisben. Diagnosztizált vagy feltételezett veleszületett hosszú QT-szindróma. Folyamatos, 2-es vagy annál nagyobb fokozatú szívritmuszavarok (CTCAE 4.02-es verzió), bármilyen fokozatú ellenőrizetlen pitvarfibrilláció vagy 470 msec-nél nagyobb QTc-intervallum.
• Gyógyszerekkel nem kontrollálható hipertónia (>150/100 Hgmm az optimális orvosi terápia ellenére).
• A beiratkozást megelőző 28 napon belül a betegnek nem szabad átesnie súlyos műtéten vagy traumán.
• Aktív, ellenőrizetlen fertőzés.
• Terhes vagy szoptató nőstények.
• Jelentős gyomor-bélrendszeri állapot, amely károsíthatja a vizsgálati gyógyszerek felvételét, áthaladását, felszívódását vagy tolerálhatóságát.
• Korábbi rosszindulatú daganat (az NSCLC kivételével): a betegek nem jogosultak arra, hogy az elmúlt 3 során aktív rosszindulatú daganatra (nem melanómás bőrrákra vagy in situ méhnyakrákra, vagy lokalizált és feltételezett gyógyult prosztatarákra, PSA < ULN-nél) utaltak. évek.
• Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot vagy laboratóriumi rendellenesség, amely növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati termék beadásával kapcsolatos kockázatot, vagy zavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná teheti a vizsgálati alanyt a felvételre. ebbe a tanulmányba.
• Erős CYP3A4-gátló gyógyszerek vagy élelmiszerek használata a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül, beleértve, de nem kizárólagosan az itrakonazolt, ketokonazolt, mikonazolt, klaritromicint, eritromicint, indinavirt, nefazodont, amprenavirt, delavirdint, nelfinavirt, ritonavirt, szakinavir, diltiazem, verapamil és grapefruitlé.
• Ismert erős CYP3A4-induktor gyógyszerek alkalmazása a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 12 napon belül, beleértve, de nem kizárólagosan a karbamazepint, fenobarbitált, fenitoint, rifabutint, rifabutint, rifampint, tipranavirt, ritonavirt és orbáncfüvet.
• Olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, amelyek szűk terápiás indexű CYP3A4 szubsztrátok, beleértve, de nem kizárólagosan a pimozidot, aripiprazolt, triazolámot, ergotamint és halofantrint.
• A CYP2D6 metabolizmusától nagymértékben függő gyógyszerek, köztük az S-metoprolol, propafenon, timolol, amitriptilin, klomipramin, dezipramin, imipramin, paroxetin, haloperidol, riszperidon, tioridazin, kodein, flekainid, mexilletin, venlafaxoxifen egyidejű alkalmazása.

A dextrometorfán, egy CYP2D6 szubsztrát megengedett, ha orvosilag indokolt, és nem áll rendelkezésre megfelelő alternatív köhögéscsillapító gyógyszer. Előfordulhat azonban, hogy a dextrometorfán adagját módosítani kell. Egy egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatban, akik nagymértékben metabolizálódtak (A7471039), a PF-00299804 855%-kal, illetve 874%-kal növelte a dextrometorfán átlagos teljes expozícióját (AUC(utolsó) és 874%-kal a PF-00299804-vel való egyidejű alkalmazást követően 45). mg-ot, összehasonlítva a dextrometorfán önmagában adott expozíciójával. A kiterjedt metabolizálók a lakosság körülbelül 80%-át teszik ki, az ultra-, közepes és gyenge metabolizálók teszik ki a teljes populáció fennmaradó részét. Ezért, ha nem áll rendelkezésre alternatíva, a dextrometorfán adagolását alacsonyabb dózissal (kb. 25%) kell kezdeni, a beteg klinikai állapotának szoros monitorozása mellett. A dextrometorfán dózisának növelése vagy csökkentése mérlegelhető a beteg egyéni tolerálhatósága alapján.

A lidokain szisztémásan alkalmazható klinikai monitorozás mellett (beleértve a telemetriát is).

A kodein helyettesítésére olyan opiátok, mint a morfin, oxikodon, dihidrokodein, hidrokodon és tramadol használhatók. Ezen opiátok alkalmazását ellenőrizni kell a fájdalomcsillapító hatás változása miatt a kezelés során, mivel ezek részben a CYP2D6 által metabolizálódhatnak.