-02341066 och PF-00299804 för avancerad icke-småcellig lungcancer

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Ämnesbehörighet bör granskas och dokumenteras av en lämpligt kvalificerad medlem av utredarens studiegrupp innan försökspersoner inkluderas i studien.
• Bevis på ett personligt undertecknat och daterat informerat samtyckesdokument som indikerar att försökspersonen (eller en juridiskt godtagbar representant) har informerats om alla relevanta aspekter av studien.
• Försökspersonerna måste vara villiga och kunna följa schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester och andra studieprocedurer.
• Försökspersoner måste uppfylla alla följande inklusionskriterier för att vara berättigade till registrering i studien:
• Sjukdomskriterier:
• Doseskaleringsfas: Histologiskt bevisad diagnos av NSCLC som är lokalt avancerad eller metastaserad, efter misslyckande av antingen minst en tidigare kemoterapiregim eller riktad behandling.
• Expansionsfas: Histologiskt bevisad diagnos av NSCLC som är lokalt avancerad eller metastaserad och med förvärvad resistens mot erlotinib eller gefitinib. Förvärvad resistens definieras som progression efter antingen ett initialt svar (helt eller partiellt) eller stabil sjukdom under minst sex månader, medan den behandlas med erlotinib eller gefitinib som enstaka medel. Utöver dessa patienter kommer Cohort 2 också att registrera patienter från pågående studier, inklusive A7471017 och A7471028, som har utvecklats med singelmedel PF-00299804.
• För dosökningsfasen måste all tidigare behandling (kemoterapi, målinriktad terapi, strålning eller kirurgi) ha avslutats minst 2 veckor före påbörjad studiemedicinering, förutom att patienter som behandlas med singelmedel PF-02341066 kommer att ha möjlighet att fortsätta singelmedel PF-02341066 tills kombinationen av PF-02341066 och PF-00299804 ges. För expansionsfasen får patienterna inte ha haft någon intervenerande behandlingspersonal (kemoterapi, riktad terapi, strålning eller kirurgi) mellan behandling med erlotinib eller gefitinib med enbart läkemedel och biopsi och dosering med studieläkemedlet, om inte sponsorn har kommit överens. I Expansion Cohort 2 kommer patienter som har fått PF-00299804 som en del av en pågående klinisk prövning att fortsätta med singelbehandling med PF-00299804 i sin nuvarande dos efter dokumentation av progression tills kombinationen ges.
• All akut toxicitet från tidigare behandling måste ha återfunnits till mindre än eller lika med grad 1 (förutom alopeci).
• Minst 1 målskada som används för bedömning av antitumöraktivitet måste vara mätbar av RECIST (version 1.1), eller anses utvärderbar enligt överenskommelse mellan utredaren och sponsorn.
• Målskador kan väljas från ett tidigare bestrålat område om lesioner i dessa områden har dokumenterat progression.
• Kvinna eller man, 18 år eller äldre.
• ECOG (Zubrod) prestandastatus 0-2.
• Tillräcklig organfunktion som definieras av följande kriterier mätt inom 7 dagar före registreringen.
• Serumaspartattransaminas (AST) och serumalanintransaminas (ALT) mindre än eller lika med 2,5 gånger övre normalgräns (ULN), eller ASAT och ALAT mindre än eller lika med 5 gånger ULN om leverfunktionsavvikelser beror på underliggande malignitet;
• Totalt serumbilirubin mindre än eller lika med 1,5 gånger ULN (förutom patienter med dokumenterat Gilberts syndrom);
• Absolut neutrofilantal (ANC) större än eller lika med 1000/mikroL;
• Blodplättar större än eller lika med 30 000/mikroL;
• Hemoglobin större än eller lika med 8,0 g/dl;
• Serumkreatinin <2 gånger institution ULN.
• Tillräcklig hjärtfunktion, inklusive:
• 12-avledningselektrokardiogram (EKG) med normal spårning eller icke-kliniskt signifikanta förändringar som inte kräver medicinsk intervention;
• QTc-intervall mindre än eller lika med 470 ms och utan historia av Torsades de Pointes eller annan symtomatisk QTc-avvikelse;
• LVEF (genom MUGA eller ekokardiogram) som är större än eller lika med 50 %.
• Alla kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest vid screening. Testet ska upprepas närhelst en menstruationscykel missas under behandlingen eller en potentiell graviditet på annat sätt misstänks.
• Vilja och förmåga att följa schemalagda besök, behandlingsplaner, laboratorietester, andra studieprocedurer och, för inskrivning i Expansionsfasen, måste vara villig att genomgå en tumörbiopsi.

EXKLUSIONS KRITERIER:

Ämnen som presenterar något av följande kommer inte att inkluderas i studien:

• Deltagande i andra studier eller behandling inom 2 veckor innan den aktuella studien påbörjas och/eller under studiedeltagandet (med undantag för patienter som får singelmedel PF-00299804 och som registrerar sig i Expansion Cohort 2 från pågående studier inklusive A7471017 och A7471028, och med undantag för patienter som behandlas med singelbehandling PF-02341066 som registrerar sig under dosökningsfasen och utnyttjar möjligheten att fortsätta sin behandling med PF-02341066 tills kombinationen av PF-02341066 och PF-00299804 ges) för att möjliggöra återhämtning och uttvättning av droger.
• Känd interstitiell fibros eller interstitiell lungsjukdom.
• Patienter med kända hjärnmetastaser som är neurologiskt stabila (asymtomatiska) i minst 2 veckor och utan pågående behov av kortikosteroider kan anmälas till studien innan behandling av hjärnmetastaser.
• Historik av karcinomatös meningit eller leptomeningeal sjukdom.
• Något av följande inom 6 månader innan studiebehandling påbörjas: hjärtinfarkt, svår/instabil angina pectoris, kranskärls-/perifera artär-bypasstransplantat, kongestiv hjärtsvikt, cerebrovaskulär olycka inklusive övergående ischemisk attack.
• Alla anamnes på kliniskt signifikanta ventrikulära arytmier (såsom ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer eller Torsades de Pointes). Diagnostiserat eller misstänkt medfödda långt QT-syndrom. Pågående hjärtrytmrubbningar av grad större än eller lika med 2 (CTCAE version 4.02), okontrollerat förmaksflimmer av någon grad eller QTc-intervall >470 msek.
• Hypertoni som inte kan kontrolleras med mediciner (>150/100 mmHg trots optimal medicinsk terapi).
• Patienten får inte ha genomgått en större operation eller trauma inom 28 dagar före inskrivningen.
• Aktiv okontrollerad infektion.
• Dräktiga eller ammande honor.
• Betydande gastrointestinala tillstånd som kan försämra intag, transitering, absorption eller förmåga att tolerera prövningsläkemedel.
• Tidigare malignitet (annan än NSCLC): patienter kommer inte att vara berättigade om de har tecken på aktiv malignitet (annat än icke-melanom hudcancer eller in situ cervixcancer, eller lokaliserad och antagen botad prostatacancer med PSA < ULN) inom de senaste 3 år.
• Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av prövningsprodukter eller kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra försökspersonen olämplig för inträde in i denna studie.
• Användning av läkemedel eller livsmedel som är kända potenta CYP3A4-hämmare inom 7 dagar före den första dosen av studiemedicinering, inklusive men inte begränsat till itrakonazol, ketokonazol, mikonazol, klaritromycin, erytromycin, indinavir, nefazodon, amprenavir, delavirdin, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, diltiazem, verapamil och grapefruktjuice.
• Användning av läkemedel som är kända potenta CYP3A4-inducerare inom 12 dagar före den första dosen av studiemedicin, inklusive men inte begränsat till karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifabutin, rifampin, tipranavir, ritonavir och johannesört.
• Samtidig användning av läkemedel som är CYP3A4-substrat med snäva terapeutiska index, inklusive men inte begränsat till pimozid, aripiprazol, triazolam, ergotamin och halofantrin.
• Samtidig användning av läkemedel som är starkt beroende av CYP2D6-metabolism inklusive S-metoprolol, propafenon, timolol, amitriptylin, klomipramin, desipramin, imipramin, paroxetin, haloperidol, risperidon, tioridazin, kodein, flekainid, mexilletin, venlafaxfenin.

Dextrometorfan, ett CYP2D6, substrat är tillåtet om det är medicinskt indicerat och inget lämpligt alternativt hostdämpande läkemedel finns tillgängligt. Dock kan dosen av dextrometorfan behöva ändras. I en klinisk studie på friska frivilliga som var omfattande metaboliserare (A7471039) ökade PF-00299804 den genomsnittliga totala exponeringen (AUC(sist) och C(max)) av dextrometorfan med 855 % respektive 874 % efter samtidig administrering med PF-00299804. mg jämfört med exponering för administrering av enbart dextrometorfan. Omfattande metaboliserare omfattar cirka 80 % av befolkningen, med ultra-, medel- och lågmetaboliserare som står för den återstående delen av den allmänna befolkningen. Om inget alternativ finns tillgängligt bör därför dosering av dextrometorfan inledas med en lägre dos (ca 25 %) med noggrann övervakning av patientens kliniska status. Dosökningar eller -minskningar av dextrometorfan kan övervägas baserat på individuell patienttolerabilitet.

Lidokain kan användas systemiskt med klinisk övervakning (inklusive telemetri).

Opiater som morfin, oxikodon, dihydrokodein, hydrokodon och tramadol kan användas som substitut för att ersätta kodein. Användning av dessa opiater bör övervakas med avseende på förändrad analgetisk effekt under behandlingen eftersom de delvis kan metaboliseras av CYP2D6.