-02341066 и PF-00299804 для распространенного немелкоклеточного рака легкого

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
• Приемлемость субъектов должна быть проверена и задокументирована соответствующим квалифицированным членом исследовательской группы до того, как субъекты будут включены в исследование.
• Свидетельство лично подписанного и датированного документа об информированном согласии, указывающего, что субъект (или законный представитель) был проинформирован обо всех соответствующих аспектах исследования.
• Субъекты должны быть готовы и в состоянии соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные тесты и другие процедуры исследования.
• Субъекты должны соответствовать всем следующим критериям включения, чтобы иметь право на участие в исследовании:
• Критерии заболевания:
• Фаза повышения дозы: гистологически подтвержденный диагноз местно-распространенного или метастатического НМРЛ после неэффективности как минимум одного предшествующего режима химиотерапии или таргетной терапии.
• Фаза расширения: гистологически подтвержденный диагноз немелкоклеточного рака легкого, местнораспространенный или метастатический, с приобретенной устойчивостью к эрлотинибу или гефитинибу. Приобретенная резистентность определяется как прогрессирование после первоначального ответа (полного или частичного) или стабильного заболевания в течение не менее шести месяцев на фоне монотерапии эрлотинибом или монотерапией гефитинибом. Помимо этих пациентов, в когорту 2 также будут включены пациенты из продолжающихся испытаний, в том числе A7471017 и A7471028, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания при применении одного агента PF-00299804.
• Для фазы повышения дозы любое предшествующее лечение (химиотерапия, таргетная терапия, лучевая терапия или хирургическое вмешательство) должно быть завершено по крайней мере за 2 недели до начала приема исследуемого препарата, за исключением пациентов, получающих лечение одним агентом PF-02341066, будет возможность продолжить одного агента PF-02341066 до получения комбинации PF-02341066 и PF-00299804. В расширенной фазе пациенты не должны подвергаться никакому промежуточному лечению (химиотерапия, таргетная терапия, лучевая терапия или хирургическое вмешательство) между монотерапией эрлотинибом или монотерапией гефитинибом и биопсией и введением дозы исследуемого препарата, если только это не согласовано со спонсором. В расширенной когорте 2 пациенты, получившие PF-00299804 в рамках продолжающегося клинического исследования, будут продолжать терапию монопрепаратом PF-00299804 в их текущей дозе после документирования прогрессирования, пока не будет назначена комбинация.
• Любая острая токсичность от предшествующего лечения должна быть восстановлена ​​до степени ниже или равной 1 (за исключением алопеции).
• По крайней мере 1 целевое поражение, используемое для оценки противоопухолевой активности, должно поддаваться измерению с помощью RECIST (версия 1.1) или считаться поддающимся оценке по соглашению между исследователем и спонсором.
• Целевые поражения могут быть выбраны из ранее облученной области, если поражения в этих областях документально прогрессируют.
• Женщина или мужчина, от 18 лет и старше.
• ECOG (Зуброд) рабочий статус 0-2.
• Адекватная функция органов, определяемая следующими критериями, измеряется в течение 7 дней до зачисления.
• Уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинтрансаминазы (АЛТ) в сыворотке меньше или равен 2,5-кратной верхней границе нормы (ВГН) или АСТ и АЛТ меньше или равен 5-кратному ВГН, если нарушения функции печени обусловлены лежащим в основе злокачественным новообразованием;
• Общий билирубин в сыворотке меньше или равен 1,5 раза от ВГН (за исключением пациентов с подтвержденным синдромом Жильбера);
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) больше или равно 1000/мкл;
• Тромбоциты больше или равны 30 000/мкл;
• Гемоглобин больше или равен 8,0 г/дл;
• Креатинин сыворотки <в 2 раза выше ВГН.
• Адекватная функция сердца, в том числе:
• Электрокардиограмма (ЭКГ) в 12 отведениях с нормальной записью или клинически значимыми изменениями, не требующими медицинского вмешательства;
• Интервал QTc меньше или равен 470 мс и без истории Torsades de Pointes или другой симптоматической аномалии QTc;
• ФВ ЛЖ (по MUGA или эхокардиограмме) больше или равна 50%.
• Все пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность при скрининге. Тест следует повторять всякий раз, когда во время лечения пропускается один менструальный цикл или есть подозрение на возможную беременность.
• Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные анализы, другие процедуры исследования и, для зачисления в фазу расширения, должны быть готовы пройти биопсию опухоли.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

Субъекты, имеющие любой из следующих признаков, не будут включены в исследование:

• Участие в других исследованиях или лечении в течение 2 недель до начала текущего исследования и/или во время участия в исследовании (за исключением пациентов, которые получают одно средство PF-00299804 и которые зачисляются в группу расширения 2 из текущих испытаний, включая A7471017 и A7471028, и за исключением пациентов, получающих лечение одним агентом PF-02341066, которые регистрируются во время фазы повышения дозы и используют возможность продолжения лечения одним агентом PF-02341066 до тех пор, пока не будет введена комбинация PF-02341066 и PF-00299804), чтобы учесть восстановление и вымывание лекарств.
• Известный интерстициальный фиброз или интерстициальное заболевание легких.
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг, неврологически стабильные (бессимптомные) в течение как минимум 2 недель и не нуждающиеся в постоянной терапии кортикостероидами, могут участвовать в исследовании до начала лечения метастазов в головной мозг.
• Карциноматозный менингит или лептоменингеальная болезнь в анамнезе.
• Любое из следующего в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения: инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, коронарное/периферическое шунтирование, застойная сердечная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения, включая транзиторную ишемическую атаку.
• Любая история клинически значимых желудочковых аритмий (таких как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или пируэтная тахикардия). Диагностированный или подозреваемый врожденный синдром удлиненного интервала QT. Продолжающиеся сердечные аритмии степени выше или равной 2 (CTCAE версии 4.02), неконтролируемая фибрилляция предсердий любой степени или интервал QTc > 470 мс.
• Артериальная гипертензия, которую нельзя контролировать с помощью лекарств (>150/100 мм рт.ст., несмотря на оптимальную медикаментозную терапию).
• У пациента не должно быть серьезных хирургических вмешательств или травм в течение 28 дней до включения в исследование.
• Активная неконтролируемая инфекция.
• Беременные или кормящие самки.
• Серьезное желудочно-кишечное заболевание, которое может ухудшить прием, транзит, абсорбцию или способность переносить исследуемые препараты.
• Злокачественное новообразование в анамнезе (кроме НМРЛ): пациенты не будут иметь права на участие, если у них есть признаки активного злокачественного новообразования (кроме немеланомного рака кожи или рака шейки матки in situ, или локализованного и предположительно излеченного рака предстательной железы с ПСА <ВГН) в течение последних 3 годы.
• Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое заболевание или отклонение лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или введением исследуемого продукта, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать субъекта неприемлемым для включения в это исследование.
• Использование препаратов или пищевых продуктов, которые известны как мощные ингибиторы CYP3A4, в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата, включая, помимо прочего, итраконазол, кетоконазол, миконазол, кларитромицин, эритромицин, индинавир, нефазодон, ампренавир, делавирдин, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, дилтиазем, верапамил и грейпфрутовый сок.
• Использование препаратов, которые являются известными мощными индукторами CYP3A4, в течение 12 дней до первой дозы исследуемого препарата, включая, помимо прочего, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифабутин, рифампицин, типранавир, ритонавир и зверобой продырявленный.
• Одновременное применение препаратов, которые являются субстратами CYP3A4 с узкими терапевтическими индексами, включая пимозид, арипипразол, триазолам, эрготамин и галофантрин, но не ограничиваясь ими.
• Одновременное применение препаратов, сильно зависящих от метаболизма CYP2D6, включая S-метопролол, пропафенон, тимолол, амитриптилин, кломипрамин, дезипрамин, имипрамин, пароксетин, галоперидол, рисперидон, тиоридазин, кодеин, флекаинид, мексилетин, тамоксифен, венлафаксин.

Декстрометорфан, субстрат CYP2D6, разрешен при наличии медицинских показаний и отсутствии подходящих альтернативных противокашлевых препаратов. Однако может потребоваться изменение дозы декстрометорфана. В клиническом исследовании на здоровых добровольцах, которые были интенсивными метаболизаторами (A7471039), PF-00299804 увеличивал среднее общее воздействие (AUC(последняя) и C(max)) декстрометорфана на 855% и 874%, соответственно, после одновременного введения с PF-00299804 45 мг по сравнению с воздействием только декстрометорфана. Экстенсивные метаболизаторы составляют примерно 80% населения, а ультра-, промежуточные и медленные метаболизаторы составляют оставшуюся часть населения в целом. Поэтому, если альтернативы нет, следует начинать прием декстрометорфана с более низкой дозы (около 25%) при тщательном мониторинге клинического состояния пациента. Увеличение или уменьшение дозы декстрометорфана может рассматриваться в зависимости от индивидуальной переносимости пациента.

Лидокаин можно применять системно при клиническом мониторинге (включая телеметрию).

В качестве заменителей кодеина можно использовать такие опиаты, как морфин, оксикодон, дигидрокодеин, гидрокодон и трамадол. Использование этих опиатов следует контролировать на предмет изменения обезболивающего эффекта во время лечения, поскольку они могут частично метаболизироваться CYP2D6.