-02341066 und PF-00299804 für fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkrebs

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• Die Eignung der Probanden sollte von einem entsprechend qualifizierten Mitglied des Studienteams des Prüfers überprüft und dokumentiert werden, bevor Probanden in die Studie aufgenommen werden.
• Nachweis einer persönlich unterzeichneten und datierten Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass der Proband (oder ein rechtlich zulässiger Vertreter) über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde.
• Die Probanden müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.
• Die Probanden müssen alle der folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um für die Aufnahme in die Studie in Frage zu kommen:
• Krankheitskriterien:
• Dosiseskalationsphase: Histologische gesicherte Diagnose eines lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC nach Versagen von mindestens einer vorangegangenen Chemotherapie oder zielgerichteten Therapie.
• Expansionsphase: Histologisch gesicherte Diagnose eines lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC mit erworbener Resistenz gegen Erlotinib oder Gefitinib. Erworbene Resistenz ist definiert als Progression entweder nach einem anfänglichen Ansprechen (vollständig oder teilweise) oder einer stabilen Erkrankung für mindestens sechs Monate während der Monotherapie mit Erlotinib oder Monotherapie mit Gefitinib. Zusätzlich zu diesen Patienten werden in Kohorte 2 auch Patienten aus laufenden Studien aufgenommen, darunter A7471017 und A7471028, die mit dem Einzelwirkstoff PF-00299804 Fortschritte gemacht haben.
• Für die Dosiseskalationsphase muss jede vorherige Behandlung (Chemotherapie, zielgerichtete Therapie, Bestrahlung oder Operation) mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation abgeschlossen worden sein, außer Patienten, die mit dem Einzelwirkstoff PF-02341066 behandelt werden, haben die Möglichkeit, fortzufahren Einzelwirkstoff PF-02341066, bis die Kombination von PF-02341066 und PF-00299804 gegeben ist. In der Expansionsphase dürfen die Patienten keine Zwischenbehandlung (Chemotherapie, zielgerichtete Therapie, Bestrahlung oder Operation) zwischen der Einzelwirkstoff-Erlotinib- oder Einzelwirkstoff-Gefitinib-Behandlung und der Biopsie und Dosierung mit dem Studienmedikament erhalten haben, es sei denn, der Sponsor hat zugestimmt. In der Expansionskohorte 2 werden Patienten, die PF-00299804 im Rahmen einer laufenden klinischen Studie erhalten haben, die Einzelwirkstofftherapie mit PF-00299804 in ihrer aktuellen Dosis nach Dokumentation der Progression fortsetzen, bis die Kombination verabreicht wird.
• Jegliche akute Toxizität von einer vorherigen Behandlung muss auf weniger als oder gleich Grad 1 zurückgegangen sein (außer Alopezie).
• Mindestens 1 Zielläsion, die zur Bewertung der Antitumoraktivität verwendet wird, muss nach RECIST (Version 1.1) messbar sein oder nach Vereinbarung zwischen dem Prüfer und dem Sponsor als auswertbar angesehen werden.
• Zielläsionen können aus einem zuvor bestrahlten Bereich ausgewählt werden, wenn Läsionen in diesen Bereichen eine dokumentierte Progression aufweisen.
• Weiblich oder männlich, 18 Jahre oder älter.
• ECOG (Zubrod) Leistungsstatus 0-2.
• Angemessene Organfunktion gemäß den folgenden Kriterien, gemessen innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung.
• Serum-Aspartat-Transaminase (AST) und Serum-Alanin-Transaminase (ALT) kleiner oder gleich dem 2,5-fachen der oberen Normgrenze (ULN) oder AST und ALT kleiner oder gleich dem 5-fachen ULN, wenn Leberfunktionsstörungen auf eine zugrunde liegende Malignität zurückzuführen sind;
• Gesamtserumbilirubin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen ULN (außer Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom);
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1000/microL;
• Blutplättchen größer oder gleich 30.000/microL;
• Hämoglobin größer oder gleich 8,0 g/dl;
• Serum-Kreatinin < 2 mal ULN der Institution.
• Angemessene Herzfunktion, einschließlich:
• 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) mit normaler Aufzeichnung oder nicht klinisch signifikanten Veränderungen, die keinen medizinischen Eingriff erfordern;
• QTc-Intervall kleiner oder gleich 470 ms und ohne Vorgeschichte von Torsades de Pointes oder anderen symptomatischen QTc-Abnormalitäten;
• LVEF (durch MUGA oder Echokardiogramm) größer oder gleich 50 %.
• Alle Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest vorlegen. Der Test sollte wiederholt werden, wenn während der Behandlung ein Menstruationszyklus ausbleibt oder anderweitig eine mögliche Schwangerschaft vermutet wird.
• Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten und für die Aufnahme in die Expansionsphase bereit zu sein, sich einer Tumorbiopsie zu unterziehen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Probanden mit einem der folgenden Merkmale werden nicht in die Studie aufgenommen:

• Teilnahme an anderen Studien oder Behandlungen innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der aktuellen Studie und/oder während der Studienteilnahme (mit Ausnahme von Patienten, die den Einzelwirkstoff PF-00299804 erhalten und aus laufenden Studien, einschließlich A7471017 und A7471028, in die Expansionskohorte 2 aufgenommen werden, und mit Ausnahme von Patienten, die mit einer Monotherapie mit PF-02341066 behandelt werden, die sich während der Dosiseskalationsphase anmelden und von der Option Gebrauch machen, die Monotherapie mit PF-02341066 fortzusetzen, bis die Kombination aus PF-02341066 und PF-00299804 verabreicht wird). Genesung und Drogenauswaschung.
• Bekannte interstitielle Fibrose oder interstitielle Lungenerkrankung.
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen, die für mindestens 2 Wochen neurologisch stabil (asymptomatisch) sind und keinen laufenden Bedarf an Kortikosteroiden haben, können vor der Behandlung von Hirnmetastasen in die Studie aufgenommen werden.
• Vorgeschichte einer karzinomatösen Meningitis oder leptomeningealen Erkrankung.
• Eines der folgenden Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung: Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, koronare/periphere Arterien-Bypass-Transplantation, dekompensierte Herzinsuffizienz, zerebrovaskuläre Insult, einschließlich transitorischer ischämischer Attacke.
• Jede Vorgeschichte klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmien (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de Pointes). Diagnostiziertes oder vermutetes angeborenes Long-QT-Syndrom. Anhaltende Herzrhythmusstörungen Grad größer oder gleich 2 (CTCAE Version 4.02), unkontrolliertes Vorhofflimmern jeglichen Grades oder QTc-Intervall > 470 ms.
• Medikamentös nicht kontrollierbarer Bluthochdruck (>150/100 mmHg trotz optimaler medikamentöser Therapie).
• Der Patient darf innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung keinen größeren chirurgischen Eingriff oder Trauma erlitten haben.
• Aktive unkontrollierte Infektion.
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Signifikanter Magen-Darm-Zustand, der die Aufnahme, den Transport, die Resorption oder die Fähigkeit, Prüfpräparate zu tolerieren, beeinträchtigen kann.
• Frühere Malignität (außer NSCLC): Patienten sind nicht förderfähig, wenn sie innerhalb der letzten 3 Anzeichen einer aktiven Malignität (außer Nicht-Melanom-Hautkrebs oder In-situ-Zervixkrebs oder lokalisiertem und vermutlich geheiltem Prostatakrebs mit PSA < ULN) haben Jahre.
• Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und nach Einschätzung des Prüfarztes den Probanden für die Teilnahme ungeeignet machen würden in diese Studie.
• Verwendung von Arzneimitteln oder Lebensmitteln, die bekanntermaßen starke CYP3A4-Inhibitoren sind, innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol, Clarithromycin, Erythromycin, Indinavir, Nefazodon, Amprenavir, Delavirdin, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Diltiazem, Verapamil und Grapefruitsaft.
• Verwendung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen starke CYP3A4-Induktoren sind, innerhalb von 12 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifabutin, Rifampin, Tipranavir, Ritonavir und Johanniskraut.
• Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die CYP3A4-Substrate mit engen therapeutischen Indizes sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Pimozid, Aripiprazol, Triazolam, Ergotamin und Halofantrin.
• Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die stark vom CYP2D6-Metabolismus abhängig sind, einschließlich S-Metoprolol, Propafenon, Timolol, Amitriptylin, Clomipramin, Desipramin, Imipramin, Paroxetin, Haloperidol, Risperidon, Thioridazin, Codein, Flecainid, Mexilletin, Tamoxifen, Venlafaxin.

Dextromethorphan, ein CYP2D6-Substrat, ist erlaubt, wenn es medizinisch indiziert ist und kein geeignetes alternatives Hustenmittel verfügbar ist. Die Dosis von Dextromethorphan muss jedoch möglicherweise angepasst werden. In einer klinischen Studie mit gesunden Freiwilligen, die schnelle Metabolisierer (A7471039) waren, erhöhte PF-00299804 die mittlere Gesamtexposition (AUC(last) und C(max)) von Dextromethorphan um 855 % bzw. 874 % nach gleichzeitiger Verabreichung mit PF-00299804 45 mg im Vergleich zur Exposition bei alleiniger Gabe von Dextromethorphan. Extensive Metabolisierer machen ungefähr 80 % der Bevölkerung aus, wobei Ultra-, Intermediate- und Poor-Metabolisierer den verbleibenden Teil der Allgemeinbevölkerung ausmachen. Wenn daher keine Alternative verfügbar ist, sollte die Dextromethorphan-Dosierung mit einer niedrigeren Dosis (ca. 25 %) unter engmaschiger Überwachung des klinischen Zustands des Patienten begonnen werden. Je nach Verträglichkeit des Patienten können Dosiserhöhungen oder -reduzierungen von Dextromethorphan in Erwägung gezogen werden.

Lidocain kann systemisch mit klinischer Überwachung (einschließlich Telemetrie) angewendet werden.

Opiate wie Morphin, Oxycodon, Dihydrocodein, Hydrocodon und Tramadol können als Ersatz für Codein verwendet werden. Die Anwendung dieser Opiate sollte während der Behandlung auf eine veränderte analgetische Wirkung überwacht werden, da sie teilweise durch CYP2D6 metabolisiert werden können.