-02341066 et PF-00299804 pour le cancer du poumon non à petites cellules avancé

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:
• L'éligibilité des sujets doit être examinée et documentée par un membre dûment qualifié de l'équipe d'étude de l'investigateur avant que les sujets ne soient inclus dans l'étude.
• Preuve d'un document de consentement éclairé personnellement signé et daté indiquant que le sujet (ou un représentant légalement acceptable) a été informé de tous les aspects pertinents de l'étude.
• Les sujets doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude.
• Les sujets doivent répondre à tous les critères d'inclusion suivants pour être éligibles à l'inscription à l'étude :
• Critères de la maladie :
• Phase d'escalade de dose : Diagnostic histologiquement prouvé de NSCLC qui est localement avancé ou métastatique, après échec d'au moins un schéma de chimiothérapie antérieur ou d'un traitement ciblé.
• Phase d'expansion : diagnostic histologiquement prouvé de NSCLC qui est localement avancé ou métastatique et avec une résistance acquise à l'erlotinib ou au gefitinib. La résistance acquise est définie comme une progression suivant soit une réponse initiale (complète ou partielle), soit une maladie stable pendant au moins six mois, sous erlotinib en monothérapie ou gefitinib en monothérapie. En plus de ces patients, la cohorte 2 recrutera également des patients des essais en cours, y compris A7471017 et A7471028, qui ont progressé sur l'agent unique PF-00299804.
• Pour la phase d'escalade de dose, tout traitement antérieur (chimiothérapie, thérapie ciblée, radiothérapie ou chirurgie) doit avoir été terminé au moins 2 semaines avant le début du traitement à l'étude, sauf que les patients traités avec le seul agent PF-02341066 auront la possibilité de continuer agent unique PF-02341066 jusqu'à ce que la combinaison de PF-02341066 et PF-00299804 soit donnée. Pour la phase d'expansion, les patients ne doivent avoir subi aucun traitement intermédiaire (chimiothérapie, thérapie ciblée, radiothérapie ou chirurgie) entre le traitement par erlotinib en monothérapie ou gefitinib en monothérapie, et la biopsie et l'administration du médicament à l'étude, sauf accord du promoteur. Dans la cohorte d'expansion 2, les patients qui ont reçu le PF-00299804 dans le cadre d'un essai clinique en cours poursuivront leur monothérapie avec le PF-00299804 à leur dose actuelle après documentation de la progression jusqu'à l'administration de l'association.
• Toute toxicité aiguë d'un traitement antérieur doit avoir été récupérée à un niveau inférieur ou égal au grade 1 (sauf l'alopécie).
• Au moins 1 lésion cible utilisée pour l'évaluation de l'activité antitumorale doit être mesurable par RECIST (version 1.1), ou considérée comme évaluable par accord entre l'investigateur et le promoteur.
• Les lésions cibles peuvent être choisies dans une zone irradiée précédente si les lésions dans ces zones ont une progression documentée.
• Femme ou homme, 18 ans ou plus.
• Statut de performance ECOG (Zubrod) 0-2.
• Fonction organique adéquate telle que définie par les critères suivants, mesurée dans les 7 jours précédant l'inscription.
• Aspartate transaminase (AST) sérique et alanine transaminase (ALT) sériques inférieures ou égales à 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), ou AST et ALT inférieures ou égales à 5 fois la LSN si les anomalies de la fonction hépatique sont dues à une tumeur maligne sous-jacente ;
• Bilirubine sérique totale inférieure ou égale à 1,5 fois la LSN (sauf les patients atteints du syndrome de Gilbert documenté) ;
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur ou égal à 1 000/microL ;
• Plaquettes supérieures ou égales à 30 000/microL ;
• Hémoglobine supérieure ou égale à 8,0 g/dl ;
• Créatinine sérique < 2 fois la LSN de l'établissement.
• Fonction cardiaque adéquate, y compris :
• Électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations avec tracé normal ou modifications non cliniquement significatives ne nécessitant pas d'intervention médicale ;
• Intervalle QTc inférieur ou égal à 470 msec et sans antécédent de Torsades de Pointes ou autre anomalie QTc symptomatique ;
• FEVG (par MUGA ou échocardiogramme) supérieure ou égale à 50 %.
• Toutes les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage. Le test doit être répété chaque fois qu'un cycle menstruel est manqué pendant le traitement ou qu'une grossesse potentielle est suspectée.
• Volonté et capacité à se conformer aux visites prévues, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire, aux autres procédures d'étude et, pour l'inscription à la phase d'expansion, doivent être disposés à subir une biopsie tumorale.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

Les sujets présentant l'un des éléments suivants ne seront pas inclus dans l'étude :

• Participation à d'autres études ou traitement dans les 2 semaines avant le début de l'étude en cours et/ou pendant la participation à l'étude (à l'exception des patients qui reçoivent l'agent unique PF-00299804 et qui s'inscrivent à la cohorte d'expansion 2 des essais en cours, y compris A7471017 et A7471028, et à l'exception des patients traités par le traitement à agent unique PF-02341066 qui s'inscrivent pendant la phase d'escalade de dose et exercent l'option de poursuivre le traitement à agent unique PF-02341066 jusqu'à ce que la combinaison de PF-02341066 et PF-00299804 soit donnée) pour permettre récupération et sevrage médicamenteux.
• Fibrose interstitielle ou maladie pulmonaire interstitielle connue.
• Les patients présentant des métastases cérébrales connues qui sont neurologiquement stables (asymptomatiques) pendant au moins 2 semaines et sans besoin continu de corticostéroïdes peuvent s'inscrire à l'étude avant le traitement des métastases cérébrales.
• Antécédents de méningite carcinomateuse ou maladie leptoméningée.
• L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant le début du traitement de l'étude : infarctus du myocarde, angine de poitrine grave/instable, pontage aortocoronarien/périphérique, insuffisance cardiaque congestive, accident vasculaire cérébral, y compris accident ischémique transitoire.
• Tout antécédent d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives (telles que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsades de pointes). Syndrome du QT long congénital diagnostiqué ou suspecté. Dysrythmies cardiaques continues de grade supérieur ou égal à 2 (CTCAE version 4.02), fibrillation auriculaire non contrôlée de tout grade ou intervalle QTc> 470 msec.
• Hypertension non contrôlée par des médicaments (>150/100 mmHg malgré un traitement médical optimal).
• Le patient ne doit pas avoir subi de chirurgie majeure ou de traumatisme dans les 28 jours précédant l'inscription.
• Infection active incontrôlée.
• Femelles gestantes ou allaitantes.
• Affection gastro-intestinale importante pouvant nuire à l'apport, au transit, à l'absorption ou à la capacité de tolérer les médicaments expérimentaux.
• Malignité antérieure (autre que NSCLC) : les patients ne seront pas éligibles s'ils présentent des signes de malignité active (autre qu'un cancer de la peau autre que le mélanome ou un cancer du col de l'utérus in situ, ou un cancer de la prostate localisé et présumé guéri avec PSA < LSN) au cours des 3 dernières années.
• Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le sujet inapproprié pour l'entrée dans cette étude.
• Utilisation de médicaments ou d'aliments qui sont connus comme de puissants inhibiteurs du CYP3A4 dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, la clarithromycine, l'érythromycine, l'indinavir, la néfazodone, l'amprénavir, la delavirdine, le nelfinavir, le ritonavir, saquinavir, diltiazem, vérapamil et jus de pamplemousse.
• Utilisation de médicaments connus pour être de puissants inducteurs du CYP3A4 dans les 12 jours précédant la première dose du médicament à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifabutine, la rifabutine, la rifampicine, le tipranavir, le ritonavir et le millepertuis.
• Utilisation concomitante de médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 avec des indices thérapeutiques étroits, y compris, mais sans s'y limiter, le pimozide, l'aripiprazole, le triazolam, l'ergotamine et l'halofantrine.
• Utilisation concomitante de médicaments qui dépendent fortement du métabolisme du CYP2D6, notamment le S-métoprolol, la propafénone, le timolol, l'amitriptyline, la clomipramine, la désipramine, l'imipramine, la paroxétine, l'halopéridol, la rispéridone, la thioridazine, la codéine, la flécaïnide, la mexillétine, le tamoxifène, la venlafaxine.

Le dextrométhorphane, un substrat du CYP2D6, est autorisé s'il est médicalement indiqué et qu'aucun autre médicament antitussif approprié n'est disponible. Cependant, la dose de dextrométhorphane peut devoir être modifiée. Dans une étude clinique menée chez des volontaires sains qui étaient des métaboliseurs rapides (A7471039), le PF-00299804 a augmenté l'exposition totale moyenne (ASC(dernière) et C(max)) du dextrométhorphane de 855 % et 874 %, respectivement, après administration concomitante avec le PF-00299804 45 mg par rapport à l'exposition de l'administration de dextrométhorphane seul. Les métaboliseurs rapides représentent environ 80 % de la population, les métaboliseurs ultra-intermédiaires et lents représentant le reste de la population générale. Par conséquent, si aucune alternative n'est disponible, le dosage du dextrométhorphane doit être initié à une dose plus faible (environ 25 %) avec une surveillance étroite de l'état clinique du patient. Des augmentations ou des diminutions de dose de dextrométhorphane peuvent être envisagées en fonction de la tolérance individuelle du patient.

La lidocaïne peut être utilisée par voie systémique avec surveillance clinique (y compris télémétrie).

Les opiacés tels que la morphine, l'oxycodone, la dihydrocodéine, l'hydrocodone et le tramadol peuvent être utilisés comme substituts pour remplacer la codéine. L'utilisation de ces opiacés doit être surveillée pour détecter une altération de l'effet analgésique pendant le traitement car ils peuvent être partiellement métabolisés par le CYP2D6.