-02341066 y PF-00299804 para cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• La elegibilidad de los sujetos debe ser revisada y documentada por un miembro adecuadamente calificado del equipo de estudio del investigador antes de incluir a los sujetos en el estudio.
• Evidencia de un documento de consentimiento informado firmado personalmente y fechado que indique que el sujeto (o un representante legalmente aceptable) ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio.
• Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
• Los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para la inscripción en el estudio:
• Criterios de enfermedad:
• Fase de escalada de dosis: Diagnóstico probado histológicamente de NSCLC localmente avanzado o metastásico, después del fracaso de al menos un régimen de quimioterapia previo o terapia dirigida.
• Fase de expansión: Diagnóstico probado histológicamente de NSCLC localmente avanzado o metastásico y con resistencia adquirida a erlotinib o gefitinib. La resistencia adquirida se define como la progresión después de una respuesta inicial (completa o parcial) o una enfermedad estable durante al menos seis meses, mientras se recibe erlotinib como agente único o gefitinib como agente único. Además de estos pacientes, la Cohorte 2 también inscribirá a pacientes de ensayos en curso, incluidos A7471017 y A7471028, que han progresado con el agente único PF-00299804.
• Para la fase de escalada de dosis, cualquier tratamiento previo (quimioterapia, terapia dirigida, radiación o cirugía) debe haberse completado al menos 2 semanas antes del inicio de la medicación del estudio, excepto que los pacientes tratados con el agente único PF-02341066 tendrán la opción de continuar agente único PF-02341066 hasta que se dé la combinación de PF-02341066 y PF-00299804. Para la fase de expansión, los pacientes no deben haber recibido ningún tratamiento intermedio (quimioterapia, terapia dirigida, radiación o cirugía) entre el tratamiento con erlotinib como agente único o gefitinib como agente único y la biopsia y la dosificación con el fármaco del estudio, a menos que el patrocinador esté de acuerdo. En la Cohorte de expansión 2, los pacientes que recibieron PF-00299804 como parte de un ensayo clínico en curso continuarán con la terapia de agente único con PF-00299804 en su dosis actual después de la documentación de la progresión hasta que se administre la combinación.
• Cualquier toxicidad aguda del tratamiento anterior debe haberse recuperado a un grado igual o inferior a 1 (excepto la alopecia).
• Al menos 1 lesión diana utilizada para la evaluación de la actividad antitumoral debe ser medible por RECIST (versión 1.1) o considerarse evaluable por acuerdo entre el investigador y el patrocinador.
• Las lesiones diana se pueden elegir de un área irradiada previamente si las lesiones en esas áreas tienen una progresión documentada.
• Mujer o hombre, de 18 años de edad o más.
• Estado funcional ECOG (Zubrod) 0-2.
• Función adecuada de los órganos según lo definido por los siguientes criterios medidos dentro de los 7 días anteriores a la inscripción.
• Aspartato transaminasa sérica (AST) y alanina transaminasa sérica (ALT) inferiores o iguales a 2,5 veces el límite superior normal (LSN), o AST y ALT inferiores o iguales a 5 veces el LSN si las anomalías de la función hepática se deben a una neoplasia maligna subyacente;
• Bilirrubina sérica total inferior o igual a 1,5 veces el ULN (excepto pacientes con síndrome de Gilbert documentado);
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) superior o igual a 1000/microL;
• Plaquetas mayores o iguales a 30.000/microL;
• Hemoglobina mayor o igual a 8,0 g/dl;
• Creatinina sérica <2 veces el ULN de la institución.
• Función cardíaca adecuada, que incluye:
• Electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones con trazado normal o cambios clínicamente no significativos que no requieren intervención médica;
• Intervalo QTc menor o igual a 470 ms y sin antecedentes de Torsades de Pointes u otra anomalía QTc sintomática;
• FEVI (por MUGA o ecocardiograma) mayor o igual al 50%.
• Todas las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección. La prueba debe repetirse cada vez que se pierda un ciclo menstrual durante el tratamiento o se sospeche de otro modo un posible embarazo.
• Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio, otros procedimientos del estudio y, para inscribirse en la Fase de expansión, debe estar dispuesto a someterse a una biopsia del tumor.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

Los sujetos que presenten cualquiera de los siguientes no serán incluidos en el estudio:

• Participación en otros estudios o tratamientos dentro de las 2 semanas anteriores al comienzo del estudio actual y/o durante la participación en el estudio (con la excepción de los pacientes que reciben el agente único PF-00299804 y que se inscriben en la Cohorte de expansión 2 de los ensayos en curso que incluyen A7471017 y A7471028, y con la excepción de los pacientes que reciben tratamiento con el agente único PF-02341066 que se inscriben durante la fase de aumento de la dosis y ejercen la opción de continuar el tratamiento con el agente único PF-02341066 hasta que se administre la combinación de PF-02341066 y PF-00299804) para permitir recuperación y lavado de fármacos.
• Fibrosis intersticial conocida o enfermedad pulmonar intersticial.
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas que están neurológicamente estables (asintomáticos) durante al menos 2 semanas y que no requieren corticosteroides en curso pueden inscribirse en el estudio antes del tratamiento de las metástasis cerebrales.
• Antecedentes de meningitis carcinomatosa o enfermedad leptomeníngea.
• Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio: infarto de miocardio, angina de pecho grave/inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva, accidente cerebrovascular, incluido el ataque isquémico transitorio.
• Cualquier historial de arritmias ventriculares clínicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o Torsades de Pointes). Síndrome de QT largo congénito diagnosticado o sospechado. Arritmias cardíacas en curso de Grado mayor o igual a 2 (CTCAE versión 4.02), fibrilación auricular no controlada de cualquier grado o intervalo QTc >470 mseg.
• Hipertensión que no se puede controlar con medicamentos (>150/100 mmHg a pesar de la terapia médica óptima).
• El paciente no debe haber tenido una cirugía mayor o un trauma dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.
• Infección activa no controlada.
• Hembras gestantes o lactantes.
• Afección gastrointestinal significativa que puede afectar la ingesta, el tránsito, la absorción o la capacidad para tolerar los fármacos en investigación.
• Neoplasia maligna previa (que no sea NSCLC): los pacientes no serán elegibles si tienen evidencia de neoplasia maligna activa (que no sea cáncer de piel no melanoma o cáncer de cuello uterino in situ, o cáncer de próstata localizado y presuntamente curado con PSA < ULN) en los últimos 3 años.
• Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el sujeto no fuera apto para participar en este estudio.
• Uso de medicamentos o alimentos que son inhibidores potentes conocidos de CYP3A4 dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio, incluidos, entre otros, itraconazol, ketoconazol, miconazol, claritromicina, eritromicina, indinavir, nefazodona, amprenavir, delavirdina, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, diltiazem, verapamilo y jugo de toronja.
• Uso de medicamentos que son inductores potentes conocidos de CYP3A4 dentro de los 12 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio, incluidos, entre otros, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifabutina, rifampicina, tipranavir, ritonavir y hierba de San Juan.
• Uso concomitante de fármacos que son sustratos de CYP3A4 con índices terapéuticos estrechos, incluidos, entre otros, pimozida, aripiprazol, triazolam, ergotamina y halofantrina.
• Uso concomitante de fármacos que dependen en gran medida del metabolismo de CYP2D6, incluidos S-metoprolol, propafenona, timolol, amitriptilina, clomipramina, desipramina, imipramina, paroxetina, haloperidol, risperidona, tioridazina, codeína, flecainida, mexilletina, tamoxifeno, venlafaxina.

El dextrometorfano, un sustrato de CYP2D6, está permitido si está médicamente indicado y no hay disponible un medicamento antitusígeno alternativo adecuado. Sin embargo, es posible que sea necesario modificar la dosis de dextrometorfano. En un estudio clínico en voluntarios sanos que eran metabolizadores rápidos (A7471039), PF-00299804 aumentó la exposición total media (AUC(última) y C(máx)) de dextrometorfano en un 855 % y un 874 %, respectivamente, tras la administración concomitante con PF-00299804 45 mg en comparación con la exposición de la administración de dextrometorfano solo. Los metabolizadores rápidos comprenden aproximadamente el 80% de la población, y los metabolizadores ultra, intermedios y lentos representan la porción restante de la población general. Por lo tanto, si no hay otra alternativa disponible, la dosificación de dextrometorfano debe iniciarse con una dosis más baja (aproximadamente 25 %) con un estrecho seguimiento del estado clínico del paciente. Se pueden considerar aumentos o disminuciones de la dosis de dextrometorfano en función de la tolerabilidad individual del paciente.

La lidocaína se puede usar sistémicamente con monitoreo clínico (incluida la telemetría).

Los opiáceos como la morfina, la oxicodona, la dihidrocodeína, la hidrocodona y el tramadol se pueden utilizar como sustitutos de la codeína. Se debe controlar el uso de estos opiáceos para detectar alteraciones del efecto analgésico durante el tratamiento, ya que pueden ser metabolizados parcialmente por CYP2D6.