-02341066 og PF-00299804 for avanceret ikke-småcellet lungekræft

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Emnets berettigelse bør gennemgås og dokumenteres af et passende kvalificeret medlem af investigatorens undersøgelsesteam, før forsøgspersoner inkluderes i undersøgelsen.
• Bevis på et personligt underskrevet og dateret informeret samtykkedokument, der indikerer, at forsøgspersonen (eller en juridisk acceptabel repræsentant) er blevet informeret om alle relevante aspekter af undersøgelsen.
• Forsøgspersoner skal være villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer.
• Forsøgspersoner skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at være berettiget til tilmelding til undersøgelsen:
• Sygdomskriterier:
• Dosiseskaleringsfase: Histologisk dokumenteret diagnose af NSCLC, der er lokalt fremskreden eller metastatisk, efter svigt af enten mindst én tidligere kemoterapibehandling eller målrettet behandling.
• Ekspansionsfase: Histologisk dokumenteret diagnose af NSCLC, der er lokalt fremskreden eller metastatisk og med erhvervet resistens over for erlotinib eller gefitinib. Erhvervet resistens er defineret som progression efter enten et initialt respons (komplet eller delvist) eller stabil sygdom i mindst seks måneder, mens det er på enkeltstof erlotinib eller enkeltstof gefitinib. Ud over disse patienter vil kohorte 2 også optage patienter fra igangværende forsøg, herunder A7471017 og A7471028, som har udviklet sig på enkeltstof PF-00299804.
• For dosiseskaleringsfasen skal enhver tidligere behandling (kemoterapi, målrettet terapi, stråling eller kirurgi) være afsluttet mindst 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesmedicinering, undtagen patienter, der behandles med enkeltmiddel PF-02341066, vil have mulighed for at fortsætte enkelt middel PF-02341066, indtil kombinationen af ​​PF-02341066 og PF-00299804 er givet. I ekspansionsfasen må patienter ikke have haft intervenerende behandlere (kemoterapi, målrettet terapi, stråling eller kirurgi) mellem enkeltstof-erlotinib- eller single-agent gefitinib-behandling og biopsi og dosering med studielægemidlet, medmindre sponsoren har givet samtykke. I ekspansionskohorte 2 vil patienter, der har modtaget PF-00299804 som en del af et igangværende klinisk forsøg, fortsætte med enkeltstofbehandling med PF-00299804 i deres nuværende dosis efter dokumentation af progression, indtil kombinationen er givet.
• Enhver akut toksicitet fra tidligere behandling skal være genfundet til mindre end eller lig med grad 1 (undtagen alopeci).
• Mindst 1 mållæsion, der anvendes til vurdering af antitumoraktivitet, skal kunne måles af RECIST (version 1.1), eller anses for evaluerbar efter aftale mellem investigator og sponsor.
• Mållæsioner kan vælges fra et tidligere bestrålet område, hvis læsioner i disse områder har dokumenteret progression.
• Kvinde eller mand, 18 år eller ældre.
• ECOG (Zubrod) præstationsstatus 0-2.
• Tilstrækkelig organfunktion som defineret af følgende kriterier målt inden for 7 dage før tilmelding.
• Serumaspartattransaminase (AST) og serumalanintransaminase (ALT) mindre end eller lig med 2,5 gange øvre normalgrænse (ULN), eller ASAT og ALT mindre end eller lig med 5 gange ULN, hvis leverfunktionsabnormiteter skyldes underliggende malignitet;
• Total serumbilirubin mindre end eller lig med 1,5 gange ULN (undtagen patienter med dokumenteret Gilberts syndrom);
• Absolut neutrofiltal (ANC) større end eller lig med 1000/mikroL;
• Blodplader større end eller lig med 30.000/mikroL;
• Hæmoglobin større end eller lig med 8,0 g/dl;
• Serumkreatinin <2 gange institution ULN.
• Tilstrækkelig hjertefunktion, herunder:
• 12-afledningselektrokardiogram (EKG) med normal sporing eller ikke-klinisk signifikante ændringer, der ikke kræver medicinsk intervention;
• QTc-interval mindre end eller lig med 470 msek og uden historie med Torsades de Pointes eller anden symptomatisk QTc-abnormitet;
• LVEF (ved MUGA eller ekkokardiogram) på mere end eller lig med 50 %.
• Alle kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest ved screeningen. Testen skal gentages, hver gang en menstruationscyklus udebliver under behandlingen, eller der på anden måde er mistanke om en potentiel graviditet.
• Vilje og evne til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorietests, andre undersøgelsesprocedurer og, for tilmelding til udvidelsesfasen, skal være villig til at gennemgå en tumorbiopsi.

EXKLUSIONSKRITERIER:

Emner, der præsenterer noget af følgende, vil ikke blive inkluderet i undersøgelsen:

• Deltagelse i andre undersøgelser eller behandling inden for 2 uger før den aktuelle undersøgelse påbegyndes og/eller under undersøgelsesdeltagelsen (med undtagelse af patienter, der modtager enkeltstof PF-00299804, og som tilmelder sig ekspansionskohorte 2 fra igangværende forsøg, herunder A7471017 og A7471028, og med undtagelse af patienter, der behandles med enkeltstof PF-02341066 behandling, som tilmelder sig i dosisoptrapningsfasen og udnytter muligheden for at fortsætte enkeltstof PF-02341066 behandling, indtil kombinationen af ​​PF-02341066 og PF-00299804 er givet) for at give mulighed for nyttiggørelse og udvaskning af medicin.
• Kendt interstitiel fibrose eller interstitiel lungesygdom.
• Patienter med kendte hjernemetastaser, som er neurologisk stabile (asymptomatiske) i mindst 2 uger og uden løbende behov for kortikosteroider, kan meldes til undersøgelse før behandling af hjernemetastaser.
• Anamnese med carcinomatøs meningitis eller leptomeningeal sygdom.
• Enhver af følgende inden for 6 måneder før start af undersøgelsesbehandling: myokardieinfarkt, svær/ustabil angina pectoris, koronar/perifer arterie bypassgraft, kongestiv hjertesvigt, cerebrovaskulær ulykke inklusive forbigående iskæmisk anfald.
• Enhver anamnese med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillering eller Torsades de Pointes). Diagnosticeret eller mistænkt medfødt langt QT-syndrom. Igangværende hjerterytmeforstyrrelser af grad større end eller lig med 2 (CTCAE version 4.02), ukontrolleret atrieflimren af ​​enhver grad eller QTc-interval >470 msek.
• Hypertension, der ikke kan kontrolleres med medicin (>150/100 mmHg trods optimal medicinsk behandling).
• Patienten må ikke have gennemgået større operationer eller traumer inden for 28 dage før indskrivning.
• Aktiv ukontrolleret infektion.
• Drægtige eller ammende hunner.
• Betydelig gastrointestinal tilstand, der kan svække indtagelse, transit, absorption eller evne til at tolerere forsøgsmedicin.
• Tidligere malignitet (andre end NSCLC): patienter vil ikke være berettigede, hvis de har tegn på aktiv malignitet (bortset fra non-melanom hudkræft eller in situ livmoderhalskræft, eller lokaliseret og formodet helbredt prostatacancer med PSA < ULN) inden for de sidste 3 flere år.
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af forsøgsprodukter eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre emnet uegnet til adgang ind i denne undersøgelse.
• Brug af lægemidler eller fødevarer, der er kendte potente CYP3A4-hæmmere inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin, inklusive men ikke begrænset til itraconazol, ketoconazol, miconazol, clarithromycin, erythromycin, indinavir, nefazodon, amprenavir, delavirdin, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, diltiazem, verapamil og grapefrugtjuice.
• Brug af lægemidler, der er kendte potente CYP3A4-inducere inden for 12 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin, inklusive, men ikke begrænset til, carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifabutin, rifampin, tipranavir, ritonavir og perikon.
• Samtidig brug af lægemidler, der er CYP3A4-substrater med snævre terapeutiske indekser, herunder men ikke begrænset til pimozid, aripiprazol, triazolam, ergotamin og halofantrin.
• Samtidig brug af lægemidler, der er stærkt afhængige af CYP2D6-metabolisme, herunder S-metoprolol, propafenon, timolol, amitriptylin, clomipramin, desipramin, imipramin, paroxetin, haloperidol, risperidon, thioridazin, codein, flecainid, mexilletin,,,.

Dextromethorphan, et CYP2D6, substrat er tilladt, hvis det er medicinsk indiceret, og der ikke findes nogen passende alternativ hostestillende medicin. Det kan dog være nødvendigt at ændre dosis af dextromethorphan. I et klinisk studie med raske frivillige, som var omfattende metabolisatorer (A7471039) øgede PF-00299804 den gennemsnitlige samlede eksponering (AUC(sidste) og C(max)) af dextromethorphan med henholdsvis 855 % og 874 % efter samtidig administration med PF-00299804. mg sammenlignet med eksponering ved administration af dextromethorphan alene. Omfattende metabolisatorer omfatter cirka 80% af befolkningen, med ultra-, middel- og dårligt metabolisatorer, der tegner sig for den resterende del af den generelle befolkning. Hvis intet alternativ er tilgængeligt, bør dextromethorphan-dosering derfor påbegyndes med en lavere dosis (ca. 25%) med tæt monitorering af patientens kliniske status. Dosisstigninger eller -reduktioner af dextromethorphan kan overvejes baseret på individuelle patienters tolerabilitet.

Lidokain kan anvendes systemisk med klinisk monitorering (inklusive telemetri).

Opiater såsom morfin, oxycodon, dihydrocodein, hydrocodon og tramadol kan anvendes som erstatninger for kodein. Brug af disse opiater bør overvåges for ændret analgetisk effekt under behandlingen, da de delvist kan metaboliseres af CYP2D6.