-02341066 e PF-00299804 per carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• L'idoneità dei soggetti deve essere esaminata e documentata da un membro adeguatamente qualificato del gruppo di studio dello sperimentatore prima che i soggetti siano inclusi nello studio.
• Evidenza di un documento di consenso informato firmato e datato personalmente che indica che il soggetto (o un rappresentante legalmente riconosciuto) è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio.
• I soggetti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio.
• I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per poter essere ammessi allo studio:
• Criteri di malattia:
• Fase di escalation della dose: diagnosi istologicamente provata di NSCLC localmente avanzato o metastatico, dopo il fallimento di almeno un precedente regime chemioterapico o di una terapia mirata.
• Fase di espansione: diagnosi istologicamente comprovata di NSCLC localmente avanzato o metastatico e con resistenza acquisita a erlotinib o gefitinib. La resistenza acquisita è definita come progressione dopo una risposta iniziale (completa o parziale) o malattia stabile per almeno sei mesi, durante il trattamento con un singolo agente erlotinib o un singolo agente gefitinib. Oltre a questi pazienti, la Coorte 2 arruolerà anche pazienti provenienti da studi in corso, tra cui A7471017 e A7471028, che sono progrediti con un singolo agente PF-00299804.
• Per la fase di aumento della dose, qualsiasi trattamento precedente (chemioterapia, terapia mirata, radioterapia o intervento chirurgico) deve essere stato completato almeno 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio, ad eccezione dei pazienti trattati con un singolo agente PF-02341066 che avranno la possibilità di continuare singolo agente PF-02341066 fino alla combinazione di PF-02341066 e PF-00299804. Per la fase di espansione, i pazienti non devono aver subito alcun trattamento intermedio (chemioterapia, terapia mirata, radioterapia o intervento chirurgico) tra il trattamento con un singolo agente erlotinib o con un singolo agente gefitinib e la biopsia e la somministrazione del farmaco in studio, a meno che non sia stato concordato dallo sponsor. In Expansion Cohort 2, i pazienti che hanno ricevuto PF-00299804 come parte di uno studio clinico in corso continueranno con la terapia con un singolo agente con PF-00299804 alla loro dose attuale dopo la documentazione della progressione fino a quando non verrà somministrata la combinazione.
• Qualsiasi tossicità acuta da trattamento precedente deve essere stata recuperata a un grado inferiore o uguale a 1 (tranne l'alopecia).
• Almeno 1 lesione target utilizzata per la valutazione dell'attività antitumorale deve essere misurabile mediante RECIST (versione 1.1) o considerata valutabile previo accordo tra lo sperimentatore e lo sponsor.
• Le lesioni bersaglio possono essere scelte da una precedente area irradiata se le lesioni in quelle aree hanno una progressione documentata.
• Femmina o maschio, di età pari o superiore a 18 anni.
• Performance status ECOG (Zubrod) 0-2.
• Adeguata funzione d'organo come definita dai seguenti criteri misurati entro 7 giorni prima dell'arruolamento.
• Aspartato transaminasi sierica (AST) e alanina transaminasi sierica (ALT) inferiori o uguali a 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN), o AST e ALT inferiori o uguali a 5 volte l'ULN se le anomalie della funzionalità epatica sono dovute a un tumore maligno sottostante;
• Bilirubina sierica totale inferiore o uguale a 1,5 volte ULN (tranne i pazienti con sindrome di Gilbert documentata);
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1000/microL;
• Piastrine maggiori o uguali a 30.000/microL;
• Emoglobina maggiore o uguale a 8,0 g/dl;
• Creatinina sierica <2 volte l'ULN dell'istituto.
• Adeguata funzionalità cardiaca, tra cui:
• Elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) con tracciato normale o alterazioni non clinicamente significative che non richiedono intervento medico;
• Intervallo QTc inferiore o uguale a 470 msec e senza anamnesi di torsioni di punta o altre anomalie QTc sintomatiche;
• LVEF (mediante MUGA o ecocardiogramma) maggiore o uguale al 50%.
• Tutte le pazienti di sesso femminile in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo allo screening. Il test deve essere ripetuto ogni volta che si salta un ciclo mestruale durante il trattamento o si sospetta una potenziale gravidanza.
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio, le altre procedure dello studio e, per l'arruolamento nella fase di espansione, devono essere disposti a sottoporsi a una biopsia del tumore.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

I soggetti che presentano una delle seguenti condizioni non saranno inclusi nello studio:

• Partecipazione ad altri studi o trattamento entro 2 settimane prima dell'inizio dello studio in corso e/o durante la partecipazione allo studio (ad eccezione dei pazienti che stanno ricevendo un singolo agente PF-00299804 e che si arruolano nella coorte di espansione 2 da studi in corso tra cui A7471017 e A7471028, e ad eccezione dei pazienti in trattamento con il trattamento con un singolo agente PF-02341066 che si arruolano durante la fase di incremento della dose ed esercitano l'opzione di continuare il trattamento con un singolo agente PF-02341066 fino a quando non viene fornita la combinazione di PF-02341066 e PF-00299804) per consentire recupero e wash-out della droga.
• Fibrosi interstiziale nota o malattia polmonare interstiziale.
• I pazienti con metastasi cerebrali note che sono neurologicamente stabili (asintomatici) per almeno 2 settimane e senza necessità continua di corticosteroidi possono iscriversi allo studio prima del trattamento delle metastasi cerebrali.
• Storia di meningite carcinomatosa o malattia leptomeningea.
• - Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio: infarto del miocardio, angina pectoris grave/instabile, bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia, accidente cerebrovascolare incluso attacco ischemico transitorio.
• Qualsiasi storia di aritmie ventricolari clinicamente significative (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsioni di punta). Sindrome del QT lungo congenita diagnosticata o sospetta. Aritmie cardiache in corso di grado maggiore o uguale a 2 (CTCAE versione 4.02), fibrillazione atriale incontrollata di qualsiasi grado o intervallo QTc >470 msec.
• Ipertensione non controllabile da farmaci (>150/100 mmHg nonostante terapia medica ottimale).
• Il paziente non deve aver subito interventi chirurgici importanti o traumi entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
• Infezione attiva incontrollata.
• Donne in gravidanza o in allattamento.
• Condizione gastrointestinale significativa che può compromettere l'assunzione, il transito, l'assorbimento o la capacità di tollerare i farmaci sperimentali.
• Tumore maligno precedente (diverso da NSCLC): i pazienti non saranno idonei se presentano evidenza di tumore maligno attivo (diverso da carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma cervicale in situ, o carcinoma prostatico localizzato e presunto curato con PSA < ULN) negli ultimi 3 anni.
• Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di prodotti sperimentali o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il soggetto non idoneo per l'ingresso in questo studio.
• Uso di farmaci o alimenti che sono noti potenti inibitori del CYP3A4 entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio, inclusi ma non limitati a itraconazolo, ketoconazolo, miconazolo, claritromicina, eritromicina, indinavir, nefazodone, amprenavir, delavirdina, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, diltiazem, verapamil e succo di pompelmo.
• Uso di farmaci che sono noti potenti induttori del CYP3A4 entro 12 giorni prima della prima dose del farmaco in studio, inclusi ma non limitati a carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifabutina, rifampicina, tipranavir, ritonavir e erba di San Giovanni.
• Uso concomitante di farmaci che sono substrati del CYP3A4 con indici terapeutici ristretti, inclusi ma non limitati a pimozide, aripiprazolo, triazolam, ergotamina e alofantrina.
• Uso concomitante di farmaci altamente dipendenti dal metabolismo del CYP2D6 inclusi S-metoprololo, propafenone, timololo, amitriptilina, clomipramina, desipramina, imipramina, paroxetina, aloperidolo, risperidone, tioridazina, codeina, flecainide, mexilletina, tamoxifene, venlafaxina.

Il destrometorfano, un substrato del CYP2D6, è consentito se indicato dal punto di vista medico e se non è disponibile un farmaco antitosse alternativo adeguato. Tuttavia, potrebbe essere necessario modificare la dose di destrometorfano. In uno studio clinico su volontari sani che erano metabolizzatori rapidi (A7471039) PF-00299804 ha aumentato l'esposizione totale media (AUC(ultima) e C(max)) di destrometorfano 855% e 874%, rispettivamente, a seguito della somministrazione concomitante con PF-00299804 45 mg rispetto all'esposizione della somministrazione di destrometorfano da solo. I metabolizzatori estensivi comprendono circa l'80% della popolazione, con metabolizzatori ultra, intermedi e lenti che rappresentano la parte rimanente della popolazione generale. Pertanto, se non sono disponibili alternative, la somministrazione di destrometorfano deve essere iniziata a una dose inferiore (circa il 25%) con un attento monitoraggio dello stato clinico del paziente. Aumenti o riduzioni della dose di destrometorfano possono essere presi in considerazione in base alla tollerabilità individuale del paziente.

La lidocaina può essere utilizzata per via sistemica con monitoraggio clinico (compresa la telemetria).

Gli oppiacei come la morfina, l'ossicodone, la diidrocodeina, l'idrocodone e il tramadolo possono essere usati come sostituti della codeina. L'uso di questi oppiacei deve essere monitorato per l'effetto analgesico alterato durante il trattamento in quanto possono essere parzialmente metabolizzati dal CYP2D6.