-02341066 e PF-00299804 para câncer avançado de pulmão de células não pequenas

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
• A elegibilidade do sujeito deve ser revisada e documentada por um membro devidamente qualificado da equipe de estudo do investigador antes que os sujeitos sejam incluídos no estudo.
• Evidência de um documento de consentimento informado pessoalmente assinado e datado indicando que o sujeito (ou um representante legalmente aceitável) foi informado de todos os aspectos pertinentes do estudo.
• Os indivíduos devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, o plano de tratamento, os exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.
• Os indivíduos devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis para inscrição no estudo:
• Critérios da doença:
• Fase de escalonamento de dose: diagnóstico comprovado histologicamente de NSCLC localmente avançado ou metastático, após falha de pelo menos um regime de quimioterapia anterior ou terapia direcionada.
• Fase de expansão: diagnóstico comprovado histologicamente de NSCLC localmente avançado ou metastático e com resistência adquirida ao erlotinibe ou gefitinibe. A resistência adquirida é definida como progressão após uma resposta inicial (completa ou parcial) ou doença estável por pelo menos seis meses, durante o tratamento com erlotinibe ou gefitinibe como agente único. Além desses pacientes, a Coorte 2 também incluirá pacientes de estudos em andamento, incluindo A7471017 e A7471028, que progrediram com o agente único PF-00299804.
• Para a fase de escalonamento de dose, qualquer tratamento anterior (quimioterapia, terapia direcionada, radiação ou cirurgia) deve ter sido concluído pelo menos 2 semanas antes do início da medicação do estudo, exceto que os pacientes tratados com agente único PF-02341066 terão a opção de continuar agente único PF-02341066 até que a combinação de PF-02341066 e PF-00299804 seja fornecida. Para a fase de expansão, os pacientes não devem ter feito nenhum tratamento intermediário (quimioterapia, terapia direcionada, radiação ou cirurgia) entre o tratamento com erlotinibe como agente único ou gefitinibe como agente único e biópsia e dosagem com o medicamento do estudo, a menos que acordado pelo patrocinador. Na Coorte de Expansão 2, os pacientes que receberam PF-00299804 como parte de um estudo clínico em andamento continuarão com a terapia de agente único com PF-00299804 em sua dose atual após a documentação da progressão até que a combinação seja administrada.
• Qualquer toxicidade aguda do tratamento anterior deve ter sido recuperada para um grau menor ou igual a 1 (exceto alopecia).
• Pelo menos 1 lesão-alvo usada para avaliação da atividade antitumoral deve ser mensurável pelo RECIST (versão 1.1) ou considerada avaliável por acordo entre o investigador e o patrocinador.
• As lesões-alvo podem ser escolhidas a partir de uma área irradiada anteriormente se as lesões nessas áreas tiverem progressão documentada.
• Feminino ou masculino, maior de 18 anos.
• Estado de desempenho ECOG (Zubrod) 0-2.
• Função adequada do órgão conforme definido pelos seguintes critérios medidos dentro de 7 dias antes da inscrição.
• Aspartato transaminase sérica (AST) e alanina transaminase sérica (ALT) menor ou igual a 2,5 vezes o limite superior do normal (ULN), ou AST e ALT menor ou igual a 5 vezes o LSN se as anormalidades da função hepática forem devidas a malignidade subjacente;
• Bilirrubina sérica total menor ou igual a 1,5 vezes o LSN (exceto pacientes com síndrome de Gilbert documentada);
• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) maior ou igual a 1.000/microL;
• Plaquetas maiores ou iguais a 30.000/microL;
• Hemoglobina maior ou igual a 8,0 g/dl;
• Creatinina sérica <2 vezes o LSN da instituição.
• Função cardíaca adequada, incluindo:
• Eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações com traçado normal ou alterações não clinicamente significativas que não necessitem de intervenção médica;
• intervalo QTc menor ou igual a 470 ms e sem história de Torsades de Pointes ou outra anormalidade QTc sintomática;
• FEVE (por MUGA ou ecocardiograma) maior ou igual a 50%.
• Todas as pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar são obrigadas a ter um teste de gravidez negativo na triagem. O teste deve ser repetido sempre que um ciclo menstrual for perdido durante o tratamento ou se houver suspeita de uma possível gravidez.
• Vontade e capacidade de cumprir consultas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais, outros procedimentos do estudo e, para inscrição na Fase de Expansão, devem estar dispostos a se submeter a uma biópsia do tumor.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

Os indivíduos que apresentarem qualquer um dos seguintes não serão incluídos no estudo:

• Participação em outros estudos ou tratamento dentro de 2 semanas antes do início do estudo atual e/ou durante a participação no estudo (com exceção de pacientes que estão recebendo agente único PF-00299804 e que se inscreveram na Coorte de Expansão 2 de estudos em andamento, incluindo A7471017 e A7471028, e com exceção dos pacientes tratados com o tratamento de agente único PF-02341066 que se inscrevem durante a fase de escalonamento de dose e exercem a opção de continuar o tratamento com agente único PF-02341066 até que a combinação de PF-02341066 e PF-00299804 seja fornecida) para permitir recuperação e eliminação de drogas.
• Fibrose intersticial conhecida ou doença pulmonar intersticial.
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas que estão neurologicamente estáveis ​​(assintomáticos) por pelo menos 2 semanas e sem necessidade contínua de corticosteroides podem se inscrever no estudo antes do tratamento de metástases cerebrais.
• História de meningite carcinomatosa ou doença leptomeníngea.
• Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo: infarto do miocárdio, angina pectoris grave/instável, enxerto de revascularização do miocárdio/artéria periférica, insuficiência cardíaca congestiva, acidente vascular cerebral, incluindo ataque isquêmico transitório.
• Qualquer história de arritmias ventriculares clinicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou Torsades de Pointes). Diagnóstico ou suspeita de síndrome do QT longo congênito. Disritmias cardíacas contínuas de grau maior ou igual a 2 (CTCAE versão 4.02), fibrilação atrial não controlada de qualquer grau ou intervalo QTc >470 ms.
• Hipertensão que não pode ser controlada por medicamentos (>150/100 mmHg apesar da terapia médica ideal).
• O paciente não deve ter sofrido cirurgia de grande porte ou trauma nos 28 dias anteriores à inscrição.
• Infecção ativa descontrolada.
• Fêmeas grávidas ou lactantes.
• Condição gastrointestinal significativa que pode prejudicar a ingestão, trânsito, absorção ou capacidade de tolerar drogas experimentais.
• Malignidade anterior (exceto NSCLC): os pacientes não serão elegíveis se tiverem evidência de malignidade ativa (exceto câncer de pele não melanoma ou câncer cervical in situ, ou câncer de próstata localizado e presumivelmente curado com PSA < LSN) nos últimos 3 anos.
• Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto experimental ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornaria o sujeito inadequado para entrada neste estudo.
• Uso de medicamentos ou alimentos que são inibidores potentes do CYP3A4 no prazo de 7 dias antes da primeira dose da medicação do estudo, incluindo, entre outros, itraconazol, cetoconazol, miconazol, claritromicina, eritromicina, indinavir, nefazodona, amprenavir, delavirdina, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, diltiazem, verapamil e sumo de toranja.
• Uso de medicamentos que são conhecidos como indutores potentes do CYP3A4 12 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo, incluindo, entre outros, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifabutina, rifampicina, tipranavir, ritonavir e erva de São João.
• Uso concomitante de medicamentos que são substratos do CYP3A4 com índices terapêuticos estreitos, incluindo, entre outros, pimozida, aripiprazol, triazolam, ergotamina e halofantrina.
• Uso concomitante de medicamentos altamente dependentes do metabolismo do CYP2D6, incluindo S-metoprolol, propafenona, timolol, amitriptilina, clomipramina, desipramina, imipramina, paroxetina, haloperidol, risperidona, tioridazina, codeína, flecainida, mexilhetina, tamoxifeno, venlafaxina.

O dextrometorfano, um substrato do CYP2D6, é permitido se for clinicamente indicado e não houver medicação antitussígena alternativa adequada disponível. No entanto, a dose de dextrometorfano pode precisar ser modificada. Em um estudo clínico em voluntários saudáveis ​​que eram metabolizadores extensos (A7471039), PF-00299804 aumentou a exposição total média (AUC(última) e C(máx)) de dextrometorfano 855% e 874%, respectivamente, após administração concomitante com PF-00299804 45 mg em comparação com a exposição da administração de dextrometorfano sozinho. Metabolizadores extensos compreendem aproximadamente 80% da população, com metabolizadores ultra, intermediários e fracos respondendo pela porção restante da população em geral. Portanto, se nenhuma alternativa estiver disponível, a dosagem de dextrometorfano deve ser iniciada com uma dose mais baixa (aproximadamente 25%) com monitoramento rigoroso do estado clínico do paciente. Os aumentos ou reduções da dose de dextrometorfano podem ser considerados com base na tolerabilidade individual do paciente.

A lidocaína pode ser usada sistemicamente com monitoramento clínico (incluindo telemetria).

Opiáceos como morfina, oxicodona, di-hidrocodeína, hidrocodona e tramadol podem ser usados ​​como substitutos da codeína. O uso desses opiáceos deve ser monitorado quanto ao efeito analgésico alterado durante o tratamento, pois eles podem ser parcialmente metabolizados pelo CYP2D6.