-02341066 ja PF-00299804 edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon

• SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
• Tutkijan tutkimusryhmän asianmukaisen pätevyyden omaavan jäsenen tulee tarkistaa ja dokumentoida tutkimushenkilön kelpoisuus ennen kuin koehenkilöt otetaan mukaan tutkimukseen.
• Todiste henkilökohtaisesti allekirjoitetusta ja päivätystä tietoon perustuvasta suostumusasiakirjasta, joka osoittaa, että tutkittavalle (tai laillisesti hyväksyttävälle edustajalle) on tiedotettu kaikista tutkimuksen asiaankuuluvista näkökohdista.
• Koehenkilöiden on oltava halukkaita ja kyettävä noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmaa, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimusmenettelyjä.
• Tutkittavien on täytettävä kaikki seuraavat osallistumiskriteerit, jotta he voivat osallistua tutkimukseen:
• Sairauden kriteerit:
• Annoksen korotusvaihe: Histologisesti todistettu NSCLC-diagnoosi, joka on paikallisesti edennyt tai metastaattinen, sen jälkeen, kun vähintään yksi aikaisempi kemoterapia-ohjelma tai kohdennettu hoito on epäonnistunut.
• Laajentumisvaihe: Histologisesti todistettu NSCLC-diagnoosi, joka on paikallisesti edennyt tai metastaattinen ja jolla on hankittu resistenssi erlotinibille tai gefitinibille. Hankittu resistenssi määritellään etenemiseksi joko alkuperäisen vasteen (täydellisen tai osittaisen) tai stabiilin sairauden jälkeen vähintään kuuden kuukauden ajan erlotinibi- tai gefitinib-hoidon aikana. Näiden potilaiden lisäksi kohorttiin 2 otetaan myös potilaita meneillään olevista tutkimuksista, mukaan lukien A7471017 ja A7471028, jotka ovat edenneet yksittäisellä lääkeaineella PF-00299804.
• Annoksen korotusvaiheessa kaikki aiemmat hoidot (kemoterapia, kohdennettu hoito, sädehoito tai leikkaus) on oltava saatettu päätökseen vähintään 2 viikkoa ennen tutkimuslääkityksen aloittamista, paitsi että potilailla, joita hoidetaan PF-02341066:lla, on mahdollisuus jatkaa. yksittäinen aine PF-02341066, kunnes annetaan PF-02341066:n ja PF-00299804:n yhdistelmä. Laajennusvaiheessa potilailla ei saa olla välissä olevia hoitoja (kemoterapiaa, kohdennettua hoitoa, sädehoitoa tai leikkausta) yksittäisen erlotinibi- tai gefitinibi-yksityishoidon ja biopsian ja tutkimuslääkkeen annostelun välillä, ellei toimeksiantaja ole niin suostunut. Laajennuskohortissa 2 potilaat, jotka ovat saaneet PF-00299804:ää osana meneillään olevaa kliinistä tutkimusta, jatkavat yksittäishoitoa PF-00299804:lla nykyisellä annoksellaan etenemisen dokumentoinnin jälkeen, kunnes yhdistelmä annetaan.
• Kaikki aikaisemmasta hoidosta johtuvat akuutit myrkyllisyydet on täytynyt olla toipuneet alle tai yhtä suureksi kuin asteen 1 (paitsi hiustenlähtö).
• Vähintään yhden antituumoriaktiivisuuden arvioinnissa käytettävän kohdeleesion on oltava RECISTin (versio 1.1) mitattavissa tai arvioitava tutkijan ja toimeksiantajan välisen sopimuksen perusteella.
• Kohdeleesiot voidaan valita aiemmalta säteilytetyltä alueelta, jos näiden alueiden leesioissa on dokumentoitu eteneminen.
• Nainen tai mies, 18 vuotta täyttänyt.
• ECOG (Zubrod) -suorituskykytila ​​0-2.
• Riittävä elimen toiminta seuraavien kriteerien mukaisesti mitattuna 7 päivää ennen ilmoittautumista.
• Seerumin aspartaattitransaminaasi (AST) ja seerumin alaniinitransaminaasi (ALT) on pienempi tai yhtä suuri kuin 2,5 kertaa normaalin yläraja (ULN) tai ASAT ja ALAT pienempi tai yhtä suuri kuin 5 kertaa ULN, jos maksan toiminnan poikkeavuudet johtuvat taustalla olevasta pahanlaatuisuudesta;
• Seerumin kokonaisbilirubiini on pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 kertaa ULN (paitsi potilaat, joilla on dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä);
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) suurempi tai yhtä suuri kuin 1000/mikroL;
• Verihiutaleet suurempi tai yhtä suuri kuin 30 000/mikrol;
• Hemoglobiini suurempi tai yhtä suuri kuin 8,0 g/dl;
• Seerumin kreatiniini < 2 kertaa laitoksen ULN.
• Riittävä sydämen toiminta, mukaan lukien:
• 12-kytkentäinen elektrokardiogrammi (EKG), jossa on normaali seuranta tai ei-kliinisesti merkittäviä muutoksia, jotka eivät vaadi lääketieteellistä toimenpiteitä;
• QTc-aika alle tai yhtä suuri kuin 470 ms ja ilman Torsades de Pointes tai muita oireenmukaisia ​​QTc-poikkeavuuksia;
• LVEF (MUGA:lla tai kaikututkimuksella) on suurempi tai yhtä suuri kuin 50 %.
• Kaikilta hedelmällisessä iässä olevilta naisilta vaaditaan negatiivinen raskaustesti seulonnassa. Testi tulee toistaa aina, kun yksi kuukautiskierto on jäänyt väliin hoidon aikana tai mahdollista raskautta muuten epäillään.
• Halukkuus ja kyky noudattaa suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmia, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimusmenettelyjä sekä laajennusvaiheeseen ilmoittautumista varten on oltava valmiita ottamaan kasvainbiopsia.

POISTAMISKRITEERIT:

Koehenkilöt, joilla on jokin seuraavista, eivät sisälly tutkimukseen:

• Osallistuminen muihin tutkimuksiin tai hoitoon 2 viikon sisällä ennen nykyisen tutkimuksen alkamista ja/tai tutkimukseen osallistumisen aikana (poikkeuksena potilaat, jotka saavat yksittäistä lääkettä PF-00299804 ja jotka ilmoittautuvat laajennuskohorttiin 2 meneillään olevista tutkimuksista, mukaan lukien A7471017 ja A7471028, ja lukuun ottamatta potilaita, joita hoidetaan yksittäisellä lääkeaineella PF-02341066, jotka ilmoittautuvat annoksen korotusvaiheen aikana ja käyttävät mahdollisuutta jatkaa PF-02341066-hoitoa, kunnes PF-02341066 ja PF-00299804 yhdistelmä on annettu). toipuminen ja huumeiden poisto.
• Tunnettu interstitiaalinen fibroosi tai interstitiaalinen keuhkosairaus.
• Potilaat, joilla on tunnettuja aivometastaaseja, jotka ovat neurologisesti stabiileja (oireettomia) vähintään 2 viikon ajan ja joilla ei ole jatkuvaa tarvetta kortikosteroideille, voivat ilmoittautua tutkimukseen ennen aivometastaasien hoitoa.
• Aiempi karsinomatoottinen aivokalvontulehdus tai leptomeningeaalinen sairaus.
• Mikä tahansa seuraavista 6 kuukauden aikana ennen tutkimushoidon aloittamista: sydäninfarkti, vaikea/epästabiili angina pectoris, sepel-/äärivaltimon ohitusleikkaus, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, aivoverenkiertohäiriö mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus.
• Kaikki kliinisesti merkittävät kammiorytmihäiriöt (kuten kammiotakykardia, kammiovärinä tai Torsades de Pointes). Diagnosoitu tai epäilty synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä. Jatkuvat sydämen rytmihäiriöt, joiden aste on suurempi tai yhtä suuri kuin 2 (CTCAE-versio 4.02), minkä tahansa asteen hallitsematon eteisvärinä tai QTc-aika > 470 ms.
• Hypertensio, jota ei voida hallita lääkkeillä (>150/100 mmHg optimaalisesta lääkehoidosta huolimatta).
• Potilaalla ei saa olla ollut suurta leikkausta tai traumaa 28 päivää ennen ilmoittautumista.
• Aktiivinen hallitsematon infektio.
• Raskaana olevat tai imettävät naiset.
• Merkittävä maha-suolikanavan sairaus, joka voi heikentää tutkimuslääkkeiden saantia, kulkeutumista, imeytymistä tai kykyä sietää tutkimuslääkkeitä.
• Aiempi pahanlaatuisuus (muu kuin NSCLC): potilaat eivät ole kelvollisia, jos heillä on todisteita aktiivisesta pahanlaatuisuudesta (muu kuin ei-melanoomaperäinen ihosyöpä tai in situ kohdunkaulan syöpä tai paikallinen ja oletettu parantunut eturauhassyöpä, jonka PSA on < ULN) viimeisen 3 aikana. vuotta.
• Muu vakava akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen tila tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimustuotteen antamiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja tekisi tutkijan harkinnan mukaan tutkittavasta sopimattoman pääsyn tähän tutkimukseen.
• Sellaisten lääkkeiden tai elintarvikkeiden, joiden tiedetään olevan tehokkaita CYP3A4:n estäjiä, käyttö 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta, mukaan lukien itrakonatsoli, ketokonatsoli, mikonatsoli, klaritromysiini, erytromysiini, indinaviiri, nefatsodoni, amprenaviiri, delavirdiini, nelfinaviiri, ritonaviiri, mutta niihin rajoittumatta, sakinaviiri, diltiatseemi, verapamiili ja greippimehu.
• Sellaisten lääkkeiden käyttö, joiden tiedetään olevan voimakkaita CYP3A4:n indusoijia, 12 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, rifabutiini, rifabutiini, rifampiini, tipranaviiri, ritonaviiri ja mäkikuisma.
• Sellaisten lääkkeiden samanaikainen käyttö, jotka ovat CYP3A4-substraatteja, joilla on kapeat terapeuttiset indeksit, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, pimotsidi, aripipratsoli, triatsolaami, ergotamiini ja halofantriini.
• CYP2D6-metaboliasta voimakkaasti riippuvaisten lääkkeiden samanaikainen käyttö, mukaan lukien S-metoprololi, propafenoni, timololi, amitriptyliini, klomipramiini, desipramiini, imipramiini, paroksetiini, haloperidoli, risperidoni, tioridatsiini, kodeiini, flekainidi, meksilletiini, venla-tamoksifeeni.

Dekstrometorfaani, CYP2D6-substraatti, on sallittu, jos se on lääketieteellisesti aiheellista, eikä sopivaa vaihtoehtoista yskänlääkkeitä ole saatavilla. Dekstrometorfaanin annosta voidaan kuitenkin joutua muuttamaan. Kliinisessä tutkimuksessa terveillä vapaaehtoisilla, jotka olivat nopeita metaboloijia (A7471039), PF-00299804 lisäsi keskimääräistä kokonaisaltistusta (AUC(viimeinen) ja C(max)) dekstrometorfaanille 855 % ja 874 % samanaikaisen PF-00299804:n 45 kanssa. mg verrattuna pelkkään dekstrometorfaanin antoon. Laajat metaboloijat muodostavat noin 80 % väestöstä, ja ultra-, keski- ja huono-metabolisaattorit muodostavat lopun osan väestöstä. Siksi, jos vaihtoehtoa ei ole saatavilla, dekstrometorfaanin annostelu tulee aloittaa pienemmällä annoksella (noin 25 %) ja potilaan kliinistä tilaa seurataan tarkasti. Dekstrometorfaanin annoksen suurentamista tai pienentämistä voidaan harkita potilaan yksilöllisen siedettävyyden perusteella.

Lidokaiinia voidaan käyttää systeemisesti kliinisen seurannan (mukaan lukien telemetrian) kanssa.

Opiaatteja, kuten morfiinia, oksikodonia, dihydrokodeiinia, hydrokodonia ja tramadolia, voidaan käyttää korvikkeena kodeiinin korvaamiseksi. Näiden opiaattien käyttöä on seurattava analgeettisen vaikutuksen muuttumisen varalta hoidon aikana, koska ne voivat osittain metaboloitua CYP2D6:n vaikutuksesta.