-02341066 和 PF-00299804 用于晚期非小细胞肺癌

• 纳入标准：
• 在受试者被纳入研究之前，受试者资格应由研究者研究团队中具有适当资格的成员审查和记录。
• 个人签署并注明日期的知情同意书的证据，表明受试者（或法律上可接受的代表）已被告知研究的所有相关方面。
• 受试者必须愿意并能够遵守预定的就诊、治疗计划、实验室测试和其他研究程序。
• 受试者必须满足以下所有纳入标准才有资格参加研究：
• 疾病标准：
• 剂量递增阶段：在至少一种既往化疗方案或靶向治疗失败后，经组织学证实的局部晚期或转移性 NSCLC 诊断。
• 扩展期：经组织学证实的 NSCLC 诊断为局部晚期或转移性且对厄洛替尼或吉非替尼具有获得性耐药性。 获得性耐药被定义为在接受单药厄洛替尼或单药吉非替尼治疗后出现初始反应（完全或部分）或病情稳定至少六个月后出现进展。 除了这些患者外，队列 2 还将招募来自正在进行的试验的患者，包括 A7471017 和 A7471028，他们在单药 PF-00299804 上取得了进展。
• 对于剂量递增阶段，任何先前的治疗（化疗、靶向治疗、放疗或手术）必须在研究药物开始前至少 2 周完成，但接受单药 PF-02341066 治疗的患者可以选择继续单一代理 PF-02341066 直到给出 PF-02341066 和 PF-00299804 的组合。 对于扩展阶段，除非申办者同意，否则患者不得在单药厄洛替尼或单药吉非替尼治疗与活检和研究药物给药之间进行任何干预治疗（化疗、靶向治疗、放疗或手术）。 在扩展队列 2 中，接受 PF-00299804 作为正在进行的临床试验的一部分的患者将在记录进展后继续使用 PF-00299804 的当前剂量进行单药治疗，直到给予联合治疗。
• 先前治疗的任何急性毒性必须已恢复至小于或等于 1 级（脱发除外）。
• 至少 1 个用于评估抗肿瘤活性的目标病变必须可通过 RECIST（1.1 版）测量，或经研究者和申办者同意认为可评估。
• 如果这些区域的病变已记录进展，则可以从以前的照射区域中选择目标病变。
• 女性或男性，18 岁或以上。
• ECOG（Zubrod）表现状态 0-2。
• 在入组前 7 天内测量的以下标准所定义的适当器官功能。
• 血清天冬氨酸转氨酶（AST）和血清丙氨酸转氨酶（ALT）小于或等于正常上限（ULN）的 2.5 倍，或 AST 和 ALT 小于或等于 ULN 的 5 倍，如果肝功能异常是由于潜在的恶性肿瘤；
• 总血清胆红素小于或等于 ULN 的 1.5 倍（有记录的 Gilbert 综合征患者除外）；
• 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1000/μL；
• 血小板大于或等于 30,000/微升；
• 血红蛋白大于或等于 8.0 g/dl；
• 血清肌酐 < 机构 ULN 的 2 倍。
• 足够的心脏功能，包括：
• 12 导联心电图 (ECG) 具有正常描记或不需要医疗干预的非临床显着变化；
• QTc 间期小于或等于 470 毫秒且无尖端扭转型室性心动过速或其他症状性 QTc 异常病史；
• LVEF（通过 MUGA 或超声心动图）大于或等于 50%。
• 所有有生育能力的女性患者在筛选时都需要进行阴性妊娠试验。 每当在治疗期间错过一个月经周期或怀疑可能怀孕时，都应重复该测试。
• 愿意并有能力遵守预定的就诊、治疗计划、实验室测试、其他研究程序，并且为了进入扩展阶段，必须愿意接受肿瘤活检。

排除标准：

具有以下任何一项的受试者将不被纳入研究：

• 在当前研究开始前 2 周内和/或研究参与期间参与其他研究或治疗（接受单药 PF-00299804 和从正在进行的试验（包括 A7471017 和 A7471028，以及接受单药 PF-02341066 治疗的患者除外，他们在剂量递增阶段入组并选择继续单药 PF-02341066 治疗直至给予 PF-02341066 和 PF-00299804 的组合）以允许恢复和药物洗出。
• 已知的间质纤维化或间质性肺病。
• 已知脑转移且神经功能稳定（无症状）至少 2 周且不需要持续使用皮质类固醇的患者可以在脑转移治疗前参加研究。
• 癌性脑膜炎或软脑膜病史。
• 开始研究治疗前 6 个月内出现以下任何一种情况：心肌梗塞、严重/不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、充血性心力衰竭、脑血管意外，包括短暂性脑缺血发作。
• 任何有临床意义的室性心律失常病史（如室性心动过速、心室颤动或尖端扭转型室性心动过速）。 确诊或疑似先天性长 QT 综合征。 大于或等于 2 级的持续性心律失常（CTCAE 版本 4.02）、任何级别的不受控制的心房颤动，或 QTc 间期 >470 毫秒。
• 无法通过药物控制的高血压（尽管进行了最佳药物治疗仍>150/100 mmHg）。
• 患者在入组前 28 天内不得进行过大手术或外伤。
• 活动性不受控制的感染。
• 怀孕或哺乳期的女性。
• 严重的胃肠道疾病可能会影响摄入、运输、吸收或耐受研究药物的能力。
• 既往恶性肿瘤（NSCLC 除外）：如果患者在过去 3 年内有活动性恶性肿瘤的证据（非黑色素瘤皮肤癌或原位宫颈癌，或 PSA < ULN 的局部和假定治愈的前列腺癌除外），则患者将不符合资格年。
• 其他严重的急性或慢性医学或精神疾病或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究产品给药相关的风险，或可能会干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使受试者不适合进入进入这项研究。
• 在研究药物首次给药前 7 天内使用已知强效 CYP3A4 抑制剂的药物或食物，包括但不限于伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、克拉霉素、红霉素、茚地那韦、奈法唑酮、氨普那韦、地拉韦定、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、地尔硫卓、维拉帕米和葡萄柚汁。
• 在研究药物首次给药前 12 天内使用已知为强效 CYP3A4 诱导剂的药物，包括但不限于卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、利福布汀、利福布汀、利福平、替拉那韦、利托那韦和圣约翰草。
• 同时使用治疗指数较窄的 CYP3A4 底物药物，包括但不限于匹莫齐特、阿立哌唑、三唑仑、麦角胺和卤泛群。
• 同时使用高度依赖 CYP2D6 代谢的药物，包括 S-美托洛尔、普罗帕酮、噻吗洛尔、阿米替林、氯米帕明、地昔帕明、丙咪嗪、帕罗西汀、氟哌啶醇、利培酮、硫利达嗪、可待因、氟卡尼、美西律、他莫昔芬、文拉法辛。

右美沙芬是一种 CYP2D6 底物，如果有医学指征且没有合适的替代止咳药可用，则允许使用底物。 然而，右美沙芬的剂量可能需要调整。 在一项针对强代谢者 (A7471039) 健康志愿者的临床研究中，PF-00299804 在与 PF-00299804 同时给药后，右美沙芬的平均总暴露量（AUC（last）和 C（max））分别增加了 855% 和 874% 45 mg 与单独使用右美沙芬的暴露量相比。 快代谢者约占人口的 80%，超、中和弱代谢者占总人口的其余部分。 因此，如果没有可用的替代品，右美沙芬的剂量应以较低剂量（约 25%）开始，并密切监测患者的临床状况。 可根据个体患者的耐受性考虑增加或减少右美沙芬的剂量。

利多卡因可全身用于临床监测（包括遥测）。

吗啡、羟考酮、双氢可待因、氢可酮和曲马多等阿片类药物可作为替代品替代可待因。 由于这些阿片类药物可能被 CYP2D6 部分代谢，因此在治疗期间应监测这些阿片类药物的使用是否改变镇痛效果。