-02341066 a PF-00299804 pro pokročilou nemalobuněčnou rakovinu plic

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
• Vhodnost subjektu by měla být přezkoumána a zdokumentována příslušně kvalifikovaným členem studijního týmu zkoušejícího předtím, než jsou subjekty zařazeny do studie.
• Doklad o osobně podepsaném a datovaném dokumentu informovaného souhlasu, který uvádí, že subjekt (nebo právně přijatelný zástupce) byl informován o všech příslušných aspektech studie.
• Subjekty musí být ochotné a schopné dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další studijní postupy.
• Aby byli jedinci způsobilí pro zařazení do studie, musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení:
• Kritéria onemocnění:
• Fáze eskalace dávky: Histologicky ověřená diagnóza NSCLC, která je lokálně pokročilá nebo metastazující, po selhání alespoň jednoho předchozího chemoterapeutického režimu nebo cílené terapie.
• Expanzní fáze: Histologicky ověřená diagnóza NSCLC, která je lokálně pokročilá nebo metastazující a se získanou rezistencí na erlotinib nebo gefitinib. Získaná rezistence je definována jako progrese následující buď po počáteční odpovědi (úplné nebo částečné), nebo stabilním onemocnění po dobu alespoň šesti měsíců při léčbě erlotinibem v monoterapii nebo gefitinibem v monoterapii. Kromě těchto pacientů do kohorty 2 budou zařazeni také pacienti z probíhajících studií, včetně A7471017 a A7471028, u kterých došlo k progresi na monoterapii PF-00299804.
• Pro fázi eskalace dávky musí být jakákoli předchozí léčba (chemoterapie, cílená terapie, ozařování nebo chirurgický zákrok) dokončena alespoň 2 týdny před zahájením studijní medikace, s výjimkou pacientů léčených monoterapií PF-02341066, kteří budou mít možnost pokračovat jediné činidlo PF-02341066, dokud není uvedena kombinace PF-02341066 a PF-00299804. Ve fázi expanze nesměli pacienti podstoupit žádnou intervenující léčbu (chemoterapii, cílenou terapii, ozařování nebo chirurgický zákrok) mezi léčbou erlotinibem v monoterapii nebo gefitinibem v monoterapii a biopsií a dávkováním studovaného léku, pokud to sponzor neschválí. V expanzní kohortě 2 budou pacienti, kteří dostali PF-00299804 jako součást probíhajícího klinického hodnocení, pokračovat v monoterapii s PF-00299804 v jejich aktuální dávce po dokumentaci progrese až do podání kombinace.
• Jakákoli akutní toxicita z předchozí léčby musí být obnovena na stupeň nižší nebo rovný 1 (kromě alopecie).
• Alespoň 1 cílová léze použitá pro hodnocení protinádorové aktivity musí být měřitelná pomocí RECIST (verze 1.1) nebo musí být považována za hodnotitelnou na základě dohody mezi zkoušejícím a zadavatelem.
• Cílové léze lze vybrat z předchozí ozařované oblasti, pokud léze v těchto oblastech zaznamenaly progresi.
• Žena nebo muž, 18 let nebo starší.
• Stav výkonu ECOG (Zubrod) 0-2.
• Přiměřená funkce orgánů, jak je definována následujícími kritérii, měřená během 7 dnů před zařazením.
• Sérová aspartáttransamináza (AST) a sérová alanintransamináza (ALT) menší nebo rovna 2,5násobku horní hranice normálu (ULN), nebo AST a ALT menší nebo rovné 5násobku ULN, pokud jsou abnormality jaterních funkcí způsobeny základním maligním onemocněním;
• Celkový sérový bilirubin nižší nebo roven 1,5násobku ULN (kromě pacientů s dokumentovaným Gilbertovým syndromem);
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) vyšší nebo roven 1000/mikroL;
• Krevní destičky větší nebo rovné 30 000/mikroL;
• Hemoglobin vyšší nebo rovný 8,0 g/dl;
• Sérový kreatinin < 2násobek ústavní ULN.
• Přiměřená srdeční funkce, včetně:
• 12svodový elektrokardiogram (EKG) s normálním průběhem nebo neklinicky významnými změnami, které nevyžadují lékařskou intervenci;
• interval QTc menší nebo rovný 470 ms a bez anamnézy Torsades de Pointes nebo jiné symptomatické abnormality QTc;
• LVEF (podle MUGA nebo echokardiogramu) větší nebo rovna 50 %.
• Všechny pacientky ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test. Test by se měl opakovat vždy, když během léčby vynecháte jeden menstruační cyklus nebo je jinak podezření na potenciální těhotenství.
• Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plány léčby, laboratorní testy, další studijní postupy a pro zařazení do fáze expanze musí být ochoten podstoupit biopsii nádoru.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

Subjekty vykazující některou z následujících charakteristik nebudou do studie zahrnuty:

• Účast v jiných studiích nebo léčbě během 2 týdnů před zahájením aktuální studie a/nebo během účasti ve studii (s výjimkou pacientů, kteří dostávají monoterapii PF-00299804 a kteří se zapsali do expanzní kohorty 2 z probíhajících studií, včetně A7471017 a A7471028, a s výjimkou pacientů léčených monoterapií PF-02341066, kteří se zaregistrují během fáze eskalace dávky a využívají možnost pokračovat v léčbě monoterapií PF-02341066, dokud nebude podána kombinace PF-02341066 a PF-00299804), aby bylo možné zotavení a vyplavení léku.
• Známá intersticiální fibróza nebo intersticiální plicní onemocnění.
• Pacienti se známými mozkovými metastázami, kteří jsou neurologicky stabilní (asymptomatičtí) po dobu alespoň 2 týdnů a bez pokračující potřeby kortikosteroidů, se mohou zapsat do studie před léčbou mozkových metastáz.
• Karcinomatózní meningitida nebo leptomeningeální onemocnění v anamnéze.
• Cokoli z následujícího během 6 měsíců před zahájením studijní léčby: infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, bypass koronární/periferní tepny, městnavé srdeční selhání, cerebrovaskulární příhoda včetně přechodné ischemické ataky.
• Jakákoli anamnéza klinicky významných komorových arytmií (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo Torsades de Pointes). Diagnostikovaný nebo suspektní vrozený syndrom dlouhého QT intervalu. Pokračující srdeční dysrytmie stupně vyššího nebo rovného 2 (CTCAE verze 4.02), nekontrolovaná fibrilace síní jakéhokoli stupně nebo interval QTc > 470 ms.
• Hypertenze, kterou nelze kontrolovat léky (>150/100 mmHg i přes optimální léčebnou terapii).
• Pacient nesmí mít větší chirurgický zákrok nebo trauma během 28 dnů před zařazením.
• Aktivní nekontrolovaná infekce.
• Březí nebo kojící samice.
• Významný gastrointestinální stav, který může zhoršit příjem, průchod, absorpci nebo schopnost tolerovat zkoušené léky.
• Předchozí malignita (jiná než NSCLC): pacienti nebudou způsobilí, pokud budou mít důkaz o aktivní malignitě (jiné než nemelanomový karcinom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku nebo lokalizovaný a předpokládaný vyléčený karcinom prostaty s PSA < ULN) během posledních 3 let.
• Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že subjekt není vhodný pro vstup do této studie.
• Užívání léků nebo potravin, které jsou známými silnými inhibitory CYP3A4, během 7 dnů před první dávkou studovaného léku, včetně, ale bez omezení, itrakonazolu, ketokonazolu, mikonazolu, klarithromycinu, erythromycinu, indinaviru, nefazodonu, amprenaviru, delavirdinu, nelfinaviru, ritonaviru, saquinavir, diltiazem, verapamil a grapefruitová šťáva.
• Použití léků, které jsou známými silnými induktory CYP3A4 během 12 dnů před první dávkou studovaného léku, včetně mimo jiné karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu, rifabutinu, rifabutinu, rifampinu, tipranaviru, ritonaviru a třezalky tečkované.
• Současné užívání léků, které jsou substráty CYP3A4 s úzkými terapeutickými indexy, včetně, ale bez omezení, pimozidu, aripiprazolu, triazolamu, ergotaminu a halofantrinu.
• Současné užívání léků, které jsou vysoce závislé na metabolismu CYP2D6, včetně S-metoprololu, propafenonu, timololu, amitriptylinu, klomipraminu, desipraminu, imipraminu, paroxetinu, haloperidolu, risperidonu, thioridazinu, kodeinu, flekainidu, mexilletinu, tamfaxinefenu, venla.

Dextromethorfan, substrát CYP2D6, je povolen, pokud je to lékařsky indikováno a není k dispozici žádná vhodná alternativní antitusika. Může však být nutné upravit dávku dextromethorfanu. V klinické studii u zdravých dobrovolníků, kteří byli extenzivními metabolizátory (A7471039) PF-00299804 zvýšil průměrnou celkovou expozici (AUC(poslední) a C(max)) dextromethorfanu o 855 % a 874 %, v tomto pořadí, po současném podání s PF-00299804 45 mg ve srovnání s expozicí podávání samotného dextrometorfanu. Extenzivní metabolizátoři tvoří přibližně 80 % populace, přičemž ultra-, střední a slabí metabolizátoři představují zbývající část běžné populace. Pokud tedy není k dispozici žádná alternativa, dávkování dextromethorfanu by mělo být zahájeno nižší dávkou (přibližně 25 %) s pečlivým sledováním klinického stavu pacienta. Zvýšení nebo snížení dávky dextrometorfanu lze zvážit na základě individuální snášenlivosti pacienta.

Lidokain lze používat systémově s klinickým monitorováním (včetně telemetrie).

Opiáty, jako je morfin, oxykodon, dihydrokodein, hydrokodon a tramadol, mohou být použity jako náhrady za kodein. Užívání těchto opiátů by mělo být během léčby monitorováno z hlediska změny analgetického účinku, protože mohou být částečně metabolizovány CYP2D6.