-02341066 en PF-00299804 voor gevorderde niet-kleincellige longkanker

• INSLUITINGSCRITERIA:
• Of proefpersonen in aanmerking komen, moet worden beoordeeld en gedocumenteerd door een gekwalificeerd lid van het onderzoeksteam van de onderzoeker voordat proefpersonen in het onderzoek worden opgenomen.
• Bewijs van een persoonlijk ondertekend en gedateerd toestemmingsdocument waaruit blijkt dat de proefpersoon (of een wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger) op de hoogte is gebracht van alle relevante aspecten van het onderzoek.
• Onderwerpen moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.
• Proefpersonen moeten aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek:
• Ziektecriteria:
• Dosisescalatiefase: histologisch bewezen diagnose van lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC, nadat ten minste één eerder chemotherapieschema of gerichte therapie heeft gefaald.
• Expansiefase: histologisch bewezen diagnose van NSCLC die lokaal gevorderd of gemetastaseerd is en met verworven resistentie tegen erlotinib of gefitinib. Verworven resistentie wordt gedefinieerd als progressie na een initiële respons (volledig of gedeeltelijk), of stabiele ziekte gedurende ten minste zes maanden, terwijl erlotinib als monotherapie of gefitinib als monotherapie wordt gebruikt. Naast deze patiënten zal Cohort 2 ook patiënten inschrijven uit lopende onderzoeken, waaronder A7471017 en A7471028, die progressie hebben gemaakt met monotherapie PF-00299804.
• Voor de dosisescalatiefase moet elke eerdere behandeling (chemotherapie, gerichte therapie, bestraling of chirurgie) ten minste 2 weken voorafgaand aan de start van de studiemedicatie zijn voltooid, behalve dat patiënten die worden behandeld met monotherapie PF-02341066 de mogelijkheid hebben om door te gaan single agent PF-02341066 totdat de combinatie van PF-02341066 en PF-00299804 wordt gegeven. Voor de uitbreidingsfase mogen patiënten geen tussenliggende behandelingen (chemotherapie, gerichte therapie, bestraling of chirurgie) hebben gehad tussen de monotherapie met erlotinib of de monotherapie met gefitinib, en biopsie en dosering met het onderzoeksgeneesmiddel, tenzij de sponsor hiermee instemt. In Expansion Cohort 2 zullen patiënten die PF-00299804 hebben gekregen als onderdeel van een lopend klinisch onderzoek, doorgaan met monotherapie met PF-00299804 in hun huidige dosis na documentatie van progressie totdat de combinatie wordt gegeven.
• Elke acute toxiciteit van eerdere behandeling moet hersteld zijn tot minder dan of gelijk aan Graad 1 (behalve alopecia).
• Ten minste 1 doellaesie die wordt gebruikt voor beoordeling van antitumoractiviteit moet meetbaar zijn met RECIST (versie 1.1), of als evalueerbaar worden beschouwd in overeenstemming met de onderzoeker en de sponsor.
• Doellaesies kunnen worden gekozen uit een eerder bestraald gebied als laesies in die gebieden gedocumenteerde progressie hebben.
• Vrouw of man, 18 jaar of ouder.
• ECOG (Zubrod) prestatiestatus 0-2.
• Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende criteria gemeten binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving.
• Serumaspartaattransaminase (AST) en serumalaninetransaminase (ALT) minder dan of gelijk aan 2,5 keer de bovengrens van normaal (ULN), of AST en ALT minder dan of gelijk aan 5 keer ULN als leverfunctieafwijkingen het gevolg zijn van een onderliggende maligniteit;
• Totaal serumbilirubine minder dan of gelijk aan 1,5 keer ULN (behalve patiënten met gedocumenteerd syndroom van Gilbert);
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) groter dan of gelijk aan 1000/microL;
• Bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 30.000/microL;
• Hemoglobine groter dan of gelijk aan 8,0 g/dl;
• Serumcreatinine <2 maal instelling ULN.
• Adequate hartfunctie, waaronder:
• 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) met normale tracering of niet-klinisch significante veranderingen die geen medische tussenkomst vereisen;
• QTc-interval korter dan of gelijk aan 470 msec en zonder voorgeschiedenis van torsades de pointes of andere symptomatische QTc-afwijkingen;
• LVEF (door MUGA of echocardiogram) van meer dan of gelijk aan 50%.
• Alle vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten bij de screening een negatieve zwangerschapstest ondergaan. De test moet worden herhaald wanneer tijdens de behandeling een menstruatiecyclus wordt overgeslagen of wanneer anderszins een mogelijke zwangerschap wordt vermoed.
• Bereidheid en bekwaamheid om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests, andere onderzoeksprocedures en, voor deelname aan de uitbreidingsfase, moet bereid zijn een tumorbiopsie te ondergaan.

UITSLUITINGSCRITERIA:

Proefpersonen die een van de volgende symptomen vertonen, worden niet in het onderzoek opgenomen:

• Deelname aan andere onderzoeken of behandelingen binnen 2 weken voordat het huidige onderzoek begint en/of tijdens deelname aan het onderzoek (met uitzondering van patiënten die monotherapie PF-00299804 krijgen en die zich inschrijven voor Expansion Cohort 2 uit lopende onderzoeken, waaronder A7471017 en A7471028, en met uitzondering van patiënten die worden behandeld met monotherapie PF-02341066 die zich inschrijven tijdens de dosisescalatiefase en de optie uitoefenen om de monotherapie PF-02341066 voort te zetten totdat de combinatie van PF-02341066 en PF-00299804 is gegeven) om rekening te houden met herstel en uitwassen van medicijnen.
• Bekende interstitiële fibrose of interstitiële longziekte.
• Patiënten met bekende hersenmetastasen die neurologisch stabiel (asymptomatisch) zijn gedurende ten minste 2 weken en die geen voortdurende behoefte aan corticosteroïden hebben, kunnen zich inschrijven voor onderzoek vóór behandeling van hersenmetastasen.
• Geschiedenis van carcinomateuze meningitis of leptomeningeale ziekte.
• Een van de volgende symptomen binnen 6 maanden voorafgaand aan het begin van de studiebehandeling: myocardinfarct, ernstige/instabiele angina pectoris, coronaire/perifere bypass-transplantaat, congestief hartfalen, cerebrovasculair accident inclusief voorbijgaande ischemische aanval.
• Elke voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmieën (zoals ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie of torsades de pointes). Gediagnosticeerd of vermoed congenitaal lang QT-syndroom. Aanhoudende hartritmestoornissen van graad hoger dan of gelijk aan 2 (CTCAE versie 4.02), ongecontroleerde atriale fibrillatie van elke graad, of QTc-interval >470 msec.
• Hypertensie die niet onder controle kan worden gehouden met medicijnen (>150/100 mmHg ondanks optimale medische therapie).
• De patiënt mag binnen 28 dagen voorafgaand aan de inschrijving geen grote operatie of trauma hebben ondergaan.
• Actieve ongecontroleerde infectie.
• Zwangere of zogende vrouwtjes.
• Significante gastro-intestinale aandoening die de inname, doorvoer, absorptie of het vermogen om onderzoeksgeneesmiddelen te verdragen kan belemmeren.
• Eerdere maligniteit (anders dan NSCLC): patiënten komen niet in aanmerking als ze bewijs hebben van actieve maligniteit (anders dan niet-melanome huidkanker of in situ baarmoederhalskanker, of gelokaliseerde en vermoedelijk genezen prostaatkanker met PSA < ULN) binnen de laatste 3 jaar.
• Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die het risico van deelname aan de studie of de toediening van onderzoeksproducten kan verhogen of de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt zou maken voor deelname in deze studie.
• Gebruik van geneesmiddelen of voedingsmiddelen waarvan bekend is dat ze krachtige CYP3A4-remmers zijn binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie, inclusief maar niet beperkt tot itraconazol, ketoconazol, miconazol, claritromycine, erytromycine, indinavir, nefazodon, amprenavir, delavirdine, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, diltiazem, verapamil en grapefruitsap.
• Gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze krachtige CYP3A4-inductoren zijn binnen 12 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie, inclusief maar niet beperkt tot carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifabutine, rifabutine, rifampicine, tipranavir, ritonavir en sint-janskruid.
• Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die CYP3A4-substraten zijn met smalle therapeutische indices, inclusief maar niet beperkt tot pimozide, aripiprazol, triazolam, ergotamine en halofantrine.
• Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die sterk afhankelijk zijn van het CYP2D6-metabolisme, waaronder S-metoprolol, propafenon, timolol, amitriptyline, clomipramine, desipramine, imipramine, paroxetine, haloperidol, risperidon, thioridazine, codeïne, flecaïnide, mexilletine, tamoxifen, venlafaxine.

Dextromethorfan, een CYP2D6-substraat, is toegestaan ​​indien medisch geïndiceerd en er geen geschikte alternatieve hoeststillende medicatie beschikbaar is. Het kan echter nodig zijn de dosis dextromethorfan aan te passen. In een klinisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers die snelle metaboliseerders waren (A7471039) verhoogde PF-00299804 de gemiddelde totale blootstelling (AUC(last) en C(max)) van dextromethorfan met respectievelijk 855% en 874% na gelijktijdige toediening met PF-00299804 45 mg vergeleken met de blootstelling bij toediening van alleen dextromethorfan. Extensieve metaboliseerders vormen ongeveer 80% van de bevolking, waarbij ultra-, intermediaire en slechte metaboliseerders het resterende deel van de algemene bevolking uitmaken. Daarom, als er geen alternatief beschikbaar is, moet dextromethorfan-dosering worden gestart met een lagere dosis (ongeveer 25%) met nauwlettende controle van de klinische status van de patiënt. Dosisverhogingen of -verlagingen van dextromethorfan kunnen worden overwogen op basis van de individuele verdraagbaarheid door de patiënt.

Lidocaïne kan systemisch worden gebruikt met klinische monitoring (inclusief telemetrie).

Opiaten zoals morfine, oxycodon, dihydrocodeïne, hydrocodon en tramadol kunnen worden gebruikt als vervangers om codeïne te vervangen. Het gebruik van deze opiaten moet tijdens de behandeling worden gecontroleerd op een veranderd analgetisch effect, aangezien ze gedeeltelijk kunnen worden gemetaboliseerd door CYP2D6.