-02341066 i PF-00299804 dla zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuc

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:
• Kwalifikacja uczestników powinna zostać sprawdzona i udokumentowana przez odpowiednio wykwalifikowanego członka zespołu badawczego badacza przed włączeniem uczestników do badania.
• Dokument potwierdzający własnoręcznie podpisany i opatrzony datą dokument świadomej zgody wskazujący, że uczestnik (lub prawnie dopuszczalny przedstawiciel) został poinformowany o wszystkich istotnych aspektach badania.
• Pacjenci muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.
• Uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia, aby kwalifikować się do włączenia do badania:
• Kryteria choroby:
• Faza zwiększania dawki: Potwierdzone histologicznie rozpoznanie NSCLC miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, po niepowodzeniu co najmniej jednego wcześniejszego schematu chemioterapii lub terapii celowanej.
• Faza ekspansji: potwierdzone histologicznie rozpoznanie NSCLC miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami oraz z nabytą opornością na erlotynib lub gefitynib. Oporność nabyta definiuje się jako progresję po początkowej odpowiedzi (całkowitej lub częściowej) lub ustabilizowaniu się choroby przez co najmniej sześć miesięcy podczas monoterapii erlotynibem lub gefitynibem w monoterapii. Oprócz tych pacjentów, do Kohorty 2 zostaną również włączeni pacjenci z trwających badań, w tym A7471017 i A7471028, u których wystąpił postęp na pojedynczym czynniku PF-00299804.
• W fazie zwiększania dawki wszelkie wcześniejsze leczenie (chemioterapia, terapia celowana, radioterapia lub zabieg chirurgiczny) musi być zakończone co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem podawania badanego leku, z wyjątkiem pacjentów leczonych pojedynczym lekiem PF-02341066, którzy będą mieli możliwość kontynuacji pojedynczy środek PF-02341066 do momentu podania kombinacji PF-02341066 i PF-00299804. W fazie ekspansji pacjenci nie mogli być poddani żadnemu leczeniu interwencyjnemu (chemioterapii, terapii celowanej, radioterapii lub zabiegom chirurgicznym) między leczeniem erlotynibem w monoterapii lub gefitynibem w monoterapii a biopsją i dawkowaniem badanego leku, chyba że sponsor wyrazi na to zgodę. W rozszerzonej kohorcie 2 pacjenci, którzy otrzymali PF-00299804 w ramach trwającego badania klinicznego, będą kontynuować terapię pojedynczym lekiem PF-00299804 w aktualnej dawce po udokumentowaniu progresji, aż do podania kombinacji.
• Jakakolwiek ostra toksyczność z wcześniejszego leczenia musi zostać cofnięta do stopnia 1. lub mniejszego (z wyjątkiem łysienia).
• Co najmniej 1 zmiana docelowa wykorzystywana do oceny aktywności przeciwnowotworowej musi być mierzalna według RECIST (wersja 1.1) lub uznana za nadającą się do oceny na mocy umowy między badaczem a sponsorem.
• Docelowe zmiany chorobowe można wybrać z wcześniej napromienianego obszaru, jeśli zmiany w tych obszarach mają udokumentowaną progresję.
• Kobieta lub mężczyzna, wiek 18 lat lub starszy.
• Stan sprawności ECOG (Zubrod) 0-2.
• Odpowiednia czynność narządów określona przez następujące kryteria, mierzona w ciągu 7 dni przed włączeniem.
• aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i transaminazy alaninowej (ALT) w surowicy mniejsza lub równa 2,5-krotności górnej granicy normy (GGN) lub aktywność AspAT i AlAT mniejsza lub równa 5-krotności GGN, jeśli nieprawidłowości czynności wątroby są spowodowane chorobą nowotworową;
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy mniejsze lub równe 1,5-krotności GGN (z wyjątkiem pacjentów z udokumentowanym zespołem Gilberta);
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) większa lub równa 1000/mikrol;
• Płytki krwi większe lub równe 30 000/mikrol;
• Hemoglobina większa lub równa 8,0 g/dl;
• Stężenie kreatyniny w surowicy <2 razy GGN instytucji.
• Odpowiednia czynność serca, w tym:
• 12-odprowadzeniowy elektrokardiogram (EKG) z prawidłowym przebiegiem lub zmianami nieistotnymi klinicznie, które nie wymagają interwencji medycznej;
• odstęp QTc mniejszy lub równy 470 ms i bez torsades de pointes w wywiadzie lub innych objawowych nieprawidłowości QTc;
• LVEF (za pomocą MUGA lub echokardiogramu) większa lub równa 50%.
• Wszystkie pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego. Test należy powtórzyć, gdy podczas leczenia zostanie pominięty jeden cykl miesiączkowy lub istnieje inne podejrzenie potencjalnej ciąży.
• Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych, innych procedur badawczych oraz, w celu włączenia do fazy ekspansji, musi być gotowa do poddania się biopsji guza.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

Pacjenci, u których wystąpi którykolwiek z poniższych objawów, nie zostaną uwzględnieni w badaniu:

• Udział w innych badaniach lub leczeniu w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem bieżącego badania i/lub w trakcie udziału w badaniu (z wyjątkiem pacjentów otrzymujących pojedynczy środek PF-00299804 i którzy zostali włączeni do Expansion Cohort 2 z trwających badań, w tym A7471017 i A7471028, oraz z wyjątkiem pacjentów leczonych pojedynczym lekiem PF-02341066, którzy zostaną włączeni podczas fazy zwiększania dawki i skorzystają z opcji kontynuacji leczenia pojedynczym lekiem PF-02341066 do czasu podania kombinacji PF-02341066 i PF-00299804), aby umożliwić rekonwalescencja i wypłukiwanie leków.
• Znane zwłóknienie śródmiąższowe lub śródmiąższowa choroba płuc.
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu, którzy są stabilni neurologicznie (bezobjawowi) przez co najmniej 2 tygodnie i nie wymagają stałego przyjmowania kortykosteroidów, mogą zostać włączeni do badania przed rozpoczęciem leczenia przerzutów do mózgu.
• Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych lub choroby opon mózgowo-rdzeniowych.
• Którekolwiek z poniższych zdarzeń w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania: zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych, zastoinowa niewydolność serca, incydent naczyniowo-mózgowy, w tym przemijający atak niedokrwienny.
• Każda historia klinicznie istotnych komorowych zaburzeń rytmu (takich jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub Torsades de Pointes). Rozpoznany lub podejrzewany wrodzony zespół długiego QT. Trwające zaburzenia rytmu serca stopnia większego lub równego 2 (CTCAE wersja 4.02), niekontrolowane migotanie przedsionków dowolnego stopnia lub odstęp QTc >470 ms.
• Nadciśnienie, którego nie można kontrolować lekami (>150/100 mmHg pomimo optymalnej terapii medycznej).
• Pacjent nie może mieć poważnej operacji ani urazu w ciągu 28 dni przed włączeniem.
• Aktywna niekontrolowana infekcja.
• Samice w ciąży lub karmiące.
• Znaczący stan przewodu pokarmowego, który może upośledzać przyjmowanie, pasaż, wchłanianie lub tolerancję badanych leków.
• Wcześniejszy nowotwór złośliwy (inny niż NSCLC): pacjenci nie kwalifikują się, jeśli w ciągu ostatnich 3 ostatnich 3 lat wykryli u nich aktywny nowotwór złośliwy (inny niż nieczerniakowy rak skóry lub rak szyjki macicy in situ lub zlokalizowany i przypuszczalnie wyleczony rak gruczołu krokowego z PSA < ULN). lata.
• Inny ciężki ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem produktu badanego lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, czynią uczestnika nieodpowiednim do włączenia w to badanie.
• Stosowanie leków lub pokarmów, które są znanymi silnymi inhibitorami CYP3A4 w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, w tym między innymi itrakonazolu, ketokonazolu, mikonazolu, klarytromycyny, erytromycyny, indynawiru, nefazodonu, amprenawiru, delawirdyny, nelfinawiru, rytonawiru, sakwinawir, diltiazem, werapamil i sok grejpfrutowy.
• Stosowanie leków, które są znanymi silnymi induktorami CYP3A4 w ciągu 12 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, w tym między innymi karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfabutyny, ryfabutyny, ryfampicyny, typranawiru, rytonawiru i dziurawca zwyczajnego.
• Jednoczesne stosowanie leków będących substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, w tym między innymi pimozydu, arypiprazolu, triazolamu, ergotaminy i halofantryny.
• Jednoczesne stosowanie leków w dużym stopniu zależnych od metabolizmu CYP2D6, w tym S-metoprololu, propafenonu, tymololu, amitryptyliny, klomipraminy, dezypraminy, imipraminy, paroksetyny, haloperydolu, rysperydonu, tiorydazyny, kodeiny, flekainidu, meksyletyny, tamoksyfenu, wenlafaksyny.

Dekstrometorfan, substrat CYP2D6, jest dozwolony, jeśli istnieją wskazania medyczne i nie jest dostępny odpowiedni alternatywny lek przeciwkaszlowy. Jednak może być konieczna modyfikacja dawki dekstrometorfanu. W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników, którzy szybko metabolizowali (A7471039), PF-00299804 zwiększał średnią całkowitą ekspozycję (AUC(last) i C(max)) na dekstrometorfan odpowiednio o 855% i 874% po jednoczesnym podaniu z PF-0029980445 mg w porównaniu z ekspozycją po podaniu samego dekstrometorfanu. Osoby intensywnie metabolizujące stanowią około 80% populacji, przy czym osoby ultra-, średnio- i słabo-metabolizujące stanowią pozostałą część populacji ogólnej. Dlatego też, jeśli nie jest dostępna alternatywa, podawanie dekstrometorfanu należy rozpocząć od mniejszej dawki (około 25%) i ściśle monitorować stan kliniczny pacjenta. Można rozważyć zwiększenie lub zmniejszenie dawki dekstrometorfanu w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta.

Lidokainę można stosować ogólnoustrojowo z monitorowaniem klinicznym (w tym telemetrią).

Opiaty, takie jak morfina, oksykodon, dihydrokodeina, hydrokodon i tramadol, mogą być stosowane jako zamienniki kodeiny. Stosowanie tych opiatów należy monitorować pod kątem zmiany działania przeciwbólowego podczas leczenia, ponieważ mogą one być częściowo metabolizowane przez CYP2D6.