-02341066 og PF-00299804 for avansert ikke-småcellet lungekreft

• INKLUSJONSKRITERIER:
• Emnets kvalifisering bør gjennomgås og dokumenteres av et passende kvalifisert medlem av etterforskerens studieteam før forsøkspersoner inkluderes i studien.
• Bevis på et personlig signert og datert informert samtykkedokument som indikerer at forsøkspersonen (eller en juridisk akseptabel representant) har blitt informert om alle relevante aspekter ved studien.
• Forsøkspersonene må være villige og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre studieprosedyrer.
• Emner må oppfylle alle følgende inklusjonskriterier for å være kvalifisert for påmelding til studiet:
• Sykdomskriterier:
• Doseeskaleringsfase: Histologisk bevist diagnose av NSCLC som er lokalt avansert eller metastatisk, etter svikt i enten minst ett tidligere kjemoterapiregime eller målrettet terapi.
• Ekspansjonsfase: Histologisk påvist diagnose av NSCLC som er lokalt avansert eller metastatisk og med ervervet resistens mot erlotinib eller gefitinib. Ervervet resistens er definert som progresjon etter enten en initial respons (fullstendig eller delvis), eller stabil sykdom i minst seks måneder, mens på enkeltmiddel erlotinib eller enkeltmiddel gefitinib. I tillegg til disse pasientene, vil kohort 2 også registrere pasienter fra pågående studier, inkludert A7471017 og A7471028, som har utviklet seg med enkeltmiddel PF-00299804.
• For doseøkningsfasen må enhver tidligere behandling (kjemoterapi, målrettet terapi, stråling eller kirurgi) ha blitt fullført minst 2 uker før oppstart av studiemedisinering, bortsett fra at pasienter som behandles med enkeltmiddel PF-02341066 vil ha muligheten til å fortsette enkeltmiddel PF-02341066 inntil kombinasjonen av PF-02341066 og PF-00299804 er gitt. For utvidelsesfasen skal pasienter ikke ha hatt noen intervenerende behandlere (kjemoterapi, målrettet terapi, stråling eller kirurgi) mellom behandling med enkeltmiddel erlotinib eller enkeltmiddel gefitinib, og biopsi og dosering med studiemedisin, med mindre sponsor har avtalt dette. I ekspansjonskohort 2 vil pasienter som har mottatt PF-00299804 som en del av en pågående klinisk studie fortsette med enkeltmiddelbehandling med PF-00299804 i gjeldende dose etter dokumentasjon av progresjon inntil kombinasjonen er gitt.
• Enhver akutt toksisitet fra tidligere behandling må ha blitt gjenvunnet til mindre enn eller lik grad 1 (unntatt alopecia).
• Minst 1 mållesjon brukt for vurdering av antitumoraktivitet må kunne måles av RECIST (versjon 1.1), eller anses som evaluerbar etter avtale mellom etterforsker og sponsor.
• Mållesjoner kan velges fra et tidligere bestrålt område dersom lesjoner i disse områdene har dokumentert progresjon.
• Kvinne eller mann, 18 år eller eldre.
• ECOG (Zubrod) ytelsesstatus 0-2.
• Tilstrekkelig organfunksjon som definert av følgende kriterier målt innen 7 dager før innmelding.
• Serumaspartattransaminase (AST) og serumalanintransaminase (ALT) mindre enn eller lik 2,5 ganger øvre normalgrense (ULN), eller ASAT og ALT mindre enn eller lik 5 ganger ULN hvis leverfunksjonsavvik skyldes underliggende malignitet;
• Totalt serumbilirubin mindre enn eller lik 1,5 ganger ULN (unntatt pasienter med dokumentert Gilberts syndrom);
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) større enn eller lik 1000/mikroL;
• Blodplater større enn eller lik 30 000/mikroL;
• Hemoglobin større enn eller lik 8,0 g/dl;
• Serumkreatinin <2 ganger institusjon ULN.
• Tilstrekkelig hjertefunksjon, inkludert:
• 12-aflednings elektrokardiogram (EKG) med normal sporing eller ikke-klinisk signifikante endringer som ikke krever medisinsk intervensjon;
• QTc-intervall mindre enn eller lik 470 msek og uten historie med Torsades de Pointes eller andre symptomatiske QTc-avvik;
• LVEF (ved MUGA eller ekkokardiogram) større enn eller lik 50 %.
• Alle kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ graviditetstest ved screening. Testen bør gjentas når en menstruasjonssyklus uteblir under behandlingen eller det på annen måte er mistanke om potensiell graviditet.
• Vilje og evne til å overholde planlagte besøk, behandlingsplaner, laboratorietester, andre studieprosedyrer og, for innmelding til utvidelsesfasen, må være villig til å gjennomgå en tumorbiopsi.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

Emner som presenterer noe av følgende vil ikke bli inkludert i studien:

• Deltakelse i andre studier eller behandling innen 2 uker før den nåværende studien starter og/eller under studiedeltakelsen (med unntak av pasienter som mottar enkeltmiddel PF-00299804 og som melder seg inn i utvidelseskohort 2 fra pågående studier inkludert A7471017 og A7471028, og med unntak av pasienter som behandles med enkeltmiddel PF-02341066-behandling som melder seg inn under doseøkningsfasen og benytter muligheten til å fortsette behandling med enkeltmiddel PF-02341066 inntil kombinasjonen av PF-02341066 og PF-00299804 er gitt) for å tillate utvinning og utvasking av narkotika.
• Kjent interstitiell fibrose eller interstitiell lungesykdom.
• Pasienter med kjente hjernemetastaser som er nevrologisk stabile (asymptomatiske) i minst 2 uker og uten pågående behov for kortikosteroider, kan melde seg på studie før behandling av hjernemetastaser.
• Anamnese med karsinomatøs meningitt eller leptomeningeal sykdom.
• Enhver av følgende innen 6 måneder før start av studiebehandling: hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina pectoris, koronar/perifer arterie bypass graft, kongestiv hjertesvikt, cerebrovaskulær ulykke inkludert forbigående iskemisk angrep.
• Enhver historie med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (som ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller Torsades de Pointes). Diagnostisert eller mistenkt medfødt lang QT-syndrom. Pågående hjerterytmeforstyrrelser av grad større enn eller lik 2 (CTCAE versjon 4.02), ukontrollert atrieflimmer av hvilken som helst grad, eller QTc-intervall >470 msek.
• Hypertensjon som ikke kan kontrolleres med medisiner (>150/100 mmHg til tross for optimal medisinsk behandling).
• Pasienten må ikke ha gjennomgått større operasjoner eller traumer innen 28 dager før innmelding.
• Aktiv ukontrollert infeksjon.
• Drektige eller ammende kvinner.
• Betydelig gastrointestinal tilstand som kan svekke inntak, transitt, absorpsjon eller evne til å tolerere undersøkelsesmedisiner.
• Tidligere malignitet (annet enn NSCLC): pasienter vil ikke være kvalifisert hvis de har tegn på aktiv malignitet (annet enn ikke-melanom hudkreft eller in situ cervical cancer, eller lokalisert og antatt helbredet prostatakreft med PSA < ULN) innen de siste 3 år.
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesprodukter eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre forsøkspersonen uegnet for innreise inn i denne studien.
• Bruk av legemidler eller matvarer som er kjente potente CYP3A4-hemmere innen 7 dager før den første dosen med studiemedisin, inkludert men ikke begrenset til itrakonazol, ketokonazol, mikonazol, klaritromycin, erytromycin, indinavir, nefazodon, amprenavir, delavirdin, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, diltiazem, verapamil og grapefruktjuice.
• Bruk av medikamenter som er kjente potente CYP3A4-induktorer innen 12 dager før den første dosen med studiemedisin, inkludert men ikke begrenset til karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifabutin, rifampin, tipranavir, ritonavir og johannesurt.
• Samtidig bruk av legemidler som er CYP3A4-substrater med smale terapeutiske indekser, inkludert men ikke begrenset til pimozid, aripiprazol, triazolam, ergotamin og halofantrin.
• Samtidig bruk av medikamenter som er svært avhengig av CYP2D6-metabolisme, inkludert S-metoprolol, propafenon, timolol, amitriptylin, klomipramin, desipramin, imipramin, paroksetin, haloperidol, risperidon, tioridazin, kodein, flekainid, mexilletin,,,,.

Dekstrometorfan, et CYP2D6-substrat er tillatt hvis det er medisinsk indisert og ingen egnet alternativ hostestillende medisin er tilgjengelig. Det kan imidlertid hende at dosen av dekstrometorfan må endres. I en klinisk studie med friske frivillige som var omfattende metabolisatorer (A7471039) økte PF-00299804 gjennomsnittlig total eksponering (AUC(siste) og C(max)) av dekstrometorfan med henholdsvis 855 % og 874 % etter samtidig administrering med PF-00299804. mg sammenlignet med eksponering ved administrering av dekstrometorfan alene. Omfattende metabolisatorer utgjør omtrent 80 % av befolkningen, med ultra-, middels- og dårlig-metabolisatorer som står for den gjenværende delen av befolkningen generelt. Hvis ingen alternativ er tilgjengelig, bør dekstrometorfandosering derfor startes med en lavere dose (ca. 25 %) med nøye overvåking av pasientens kliniske status. Doseøkninger eller -reduksjoner av dekstrometorfan kan vurderes basert på individuell pasienttoleranse.

Lidokain kan brukes systemisk med klinisk overvåking (inkludert telemetri).

Opiater som morfin, oksykodon, dihydrokodein, hydrokodon og tramadol kan brukes som erstatninger for kodein. Bruk av disse opiatene bør overvåkes for endret analgetisk effekt under behandlingen, da de delvis kan metaboliseres av CYP2D6.