再発または難治性の固形腫瘍または白血病の若年患者の治療におけるソラフェニブ
難治性固形腫瘍または難治性白血病の小児におけるRafキナーゼおよび受容体チロシンキナーゼ阻害剤ソラフェニブ（BAY 43-9006、NSC＃724772）の第I / II相試験
調査の概要
状態
条件
詳細な説明
主な目的:
I. 再発または難治性の固形腫瘍を有する小児患者におけるソラフェニブの最大耐用量 (MTD) および推奨される第 II 相用量を決定する。
Ⅱ．再発または難治性白血病の小児患者が、固形腫瘍に対するソラフェニブの MTD に耐えられるかどうかを判断します。
III.急性骨髄性白血病 (AML) および FLT3-ITD 変異を有する患者のサブセットにおける MTD であるソラフェニブの忍容性、活性 N-オキシド代謝産物、薬力学、および活性を決定します。
IV.これらの患者におけるこの薬の毒性を決定します。 V. これらの患者におけるこの薬の薬物動態を決定します。
副次的な目的:
I. 第 I 相試験の範囲内で、この薬剤の抗腫瘍活性を予備的に決定します。
Ⅱ．末梢血中の循環内皮細胞 (CEC)、循環 CEC 前駆体 (CECP)、VEGF、および VEGF-2 に対するソラフェニブの生物学的効果を評価します。
III.このレジメンで治療された難治性白血病患者の芽球における遺伝子発現、プロテオミクス プロファイル、および ERK リン酸化を評価します。
IV.測定可能な軟部組織腫瘍を有する患者の固形腫瘍血管分布および腫瘍血流に対するソラフェニブの効果を動的造影 MRI (DEMRI) を使用して評価します。
V. ras、raf、または FLT3 (白血病) 変異の存在について、腫瘍サンプルおよび白血病芽球を分析します。
Ⅵ． AML および FLT3-ITD 変異を有する患者の末梢血における FLT3 リン酸化に対する血漿阻害活性を分析します。
VII.ソラフェニブおよびソラフェニブの忍容性、薬物動態の決定 AML および FLT3-ITD 変異を有する患者のサブセットにおける難治性白血病の MTD で投与されたソラフェニブの活性 N-オキシド代謝産物、薬力学、および活性。
VIII. FLT3-ITD 変異 AML 患者の PK 試験時に得られた末梢血サンプル中の FLT3 リン酸化に対する血漿阻害活性を分析します。
概要: これは用量漸増多施設研究です。 患者は診断 (悪性固形腫瘍 vs 白血病) に従って層別化されます。
層 I (難治性固形腫瘍患者): 患者は、1 日目から 28 日目まで、1 日 2 回、ソラフェニブを経口投与されます。 治療は、疾患の進行または許容できない毒性がない場合、最大 24 コースまで 28 日ごとに繰り返されます。 最大耐用量（MTD）が決定されるまで、3〜6人の患者のコホートがソラフェニブの漸増用量を受け取ります。 MTD は、3 人中 2 人または 6 人中 2 人の患者が用量制限毒性 (DLT) を経験する前の用量として定義されます。 MTD が決定されると、12 歳未満の最大 6 人の追加の患者が MTD で治療を受けることができます。 MTD の用量レベルも拡張され、難治性白血病患者を 6 人まで登録できるようになりました。
層 II (難治性白血病患者): 白血病患者 3 ～ 6 人のコホートが、層 1 で決定された MTD で層 1 と同様の治療を受けます。 患者の 3 人中 2 人または 6 人中 2 人が固形腫瘍 MTD で DLT を経験した場合、ソラフェニブを 1 用量レベル減らす。 白血病の MTD は、治療の 1 コース中に患者の 1/3 未満が DLT を経験する用量として定義されます。
層 III (急性骨髄性白血病および FLT3-ITD 変異患者): 患者は、層 2 で決定された MTD で、層 1 と同様にソラフェニブを受け取ります。患者は、薬物動態、薬力学 (白血病芽球のみ)、循環内皮細胞 (CEC )、循環 CEC 前駆体 (CECP)、VEGF および VEGF-2、遺伝子発現、プロテオミクスプロファイル、ERK リン酸化、および FLT3 リン酸化活性。 腫瘍組織サンプルは、ras、raf、または FLT3 の存在について分析することもできます。
研究治療の完了後、患者は定期的に追跡されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Alabama
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Birmingham、Alabama、アメリカ、35233
- University of Alabama at Birmingham Cancer Center
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California
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Orange、California、アメリカ、92868
- Children's Hospital of Orange County
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Palo Alto、California、アメリカ、94304
- Lucile Packard Children's Hospital Stanford University
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District of Columbia
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Washington、District of Columbia、アメリカ、20010
- Children's National Medical Center
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Illinois
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Chicago、Illinois、アメリカ、60611
- Lurie Children's Hospital-Chicago
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Indiana
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Indianapolis、Indiana、アメリカ、46202
- Indiana University/Melvin and Bren Simon Cancer Center
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Indianapolis、Indiana、アメリカ、46202
- Riley Hospital for Children
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Maryland
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Bethesda、Maryland、アメリカ、20892
- National Institutes of Health Clinical Center
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、アメリカ、02215
- Dana-Farber Cancer Institute
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Michigan
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Ann Arbor、Michigan、アメリカ、48109
- C S Mott Children's Hospital
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Minnesota
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Minneapolis、Minnesota、アメリカ、55455
- University of Minnesota/Masonic Cancer Center
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Missouri
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Saint Louis、Missouri、アメリカ、63110
- Washington University School of Medicine
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New York
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New York、New York、アメリカ、10032
- Columbia University/Herbert Irving Cancer Center
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Syracuse、New York、アメリカ、13210
- State University of New York Upstate Medical University
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Ohio
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Cincinnati、Ohio、アメリカ、45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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Oregon
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Portland、Oregon、アメリカ、97239
- Oregon Health and Science University
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、アメリカ、19104
- Children's Hospital of Philadelphia
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Pittsburgh、Pennsylvania、アメリカ、15224
- Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC
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Tennessee
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Memphis、Tennessee、アメリカ、38105
- St. Jude Children's Research Hospital
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Texas
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Dallas、Texas、アメリカ、75390
- UT Southwestern/Simmons Cancer Center-Dallas
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Houston、Texas、アメリカ、77030
- Baylor College of Medicine/Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center
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Washington
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Seattle、Washington、アメリカ、98105
- Seattle Children's Hospital
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Wisconsin
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Milwaukee、Wisconsin、アメリカ、53226
- Children's Hospital of Wisconsin
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Ontario
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Toronto、Ontario、カナダ、M5G 1X8
- Hospital for Sick Children
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Quebec
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Montreal、Quebec、カナダ、H3T 1C5
- Centre Hospitalier Universitaire Sainte-Justine
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
次のいずれかの診断:
-最初の診断または再発時に組織学的に確認された悪性固形腫瘍
- CTスキャンまたはMRIによる測定可能または評価可能な疾患
-組織学的に確認された白血病、次の1つを含む：
急性リンパ芽球性白血病（ALL）
- 骨髄の25%を超える芽球(M3骨髄)
急性骨髄性白血病 (AML)
- 骨髄の25%を超える芽球(M3骨髄)
AML および FLT3-ITD 変異
- 患者は持っている必要がありますか？ 骨髄の5%の芽球
- -アクティブな髄外疾患（軟髄膜疾患を除く）が許可されました
-以下の基準を満たす若年性骨髄単球性白血病（JMML）：
- 末梢血単球症 > 1,000/mm^3
- 芽球（前単球を含む）は、血液中の白血球および有核骨髄細胞の 20% 未満
- フィラデルフィア染色体 (Ph) または BCR/ABL 融合遺伝子なし
もっている ？次の追加の診断基準の 2 つ:
- ヘモグロビンFは年齢とともに増加
- 末梢血中の未熟顆粒球
- 白血球 > 10,000/mm^3
- クローン性染色体異常（7モノソミーの可能性など）
- インビトロでの骨髄前駆細胞のサルグラモスチム（GM-CSF）過敏症
急性転化における慢性骨髄性白血病 (CML)
- 骨髄の25%を超える芽球(M3骨髄)
- -Ph陽性CMLの患者はメシル酸イマチニブに抵抗性でなければなりません
再発または難治性疾患
- -急性前骨髄球性白血病（APL）の患者は、トレチノインと三酸化ヒ素による治療に抵抗性でなければなりません
- 許容できる生活の質で生存期間を延長することが証明された標準的な治療法または治療法は存在しません。
- -活動性髄膜白血病を除く、活動性髄外疾患が許可されている
- -脳腫瘍または既知の脳転移はありません
- Karnofsky Performance Status (PS) 50-100% (> 10 歳の患者)
- Lansky PS 50-100% (～10歳の患者向け)
固形腫瘍の患者は、以下で定義されるように、適切な骨髄機能を備えている必要があります。
- 好中球の絶対数？ 1,000/mm^3
- 血小板数？ 75,000/mm^3 (輸血非依存)
- ヘモグロビン？ 8.0 g/dL (赤血球 [RBC] 輸血可)
白血病の患者は血球数に異常がある場合がありますが、次の基準を満たさなければなりません。
- 血小板数？ 20,000/mm^3 (血小板輸血可)
- ヘモグロビン？ 8.0 g/L (赤血球輸血可)
急性骨髄性白血病および FLT3-ITD 変異を有する患者
- 血小板数？ 20,000/mm^3
- リパーゼとアミラーゼ正常
クレアチニンクリアランスまたは放射性同位体糸球体濾過率? 70 mL/分または以下の年齢に基づくクレアチニン正常値:
- 0.8mg/dL以下（5歳以下）
- 1.0mg/dL以下（6～10歳の患者）
- 1.2mg/dL以下（11～15歳の患者）
- 1.5mg/dL以下（15歳以上）
固形腫瘍の患者は、次の基準を満たさなければなりません。
- 年齢的に正常なビリルビン
- 年齢に対して正常なALT（この研究の目的のために、ALTの正常[ULN]の上限は45?/Lです）
- 血清アルブミン ？ 2g/dL
白血病の患者は、次の基準を満たさなければなりません。
- ビリルビン (抱合体 + 非抱合体の合計) ? 年齢の ULN の 1.5 倍
- ALT ? 年齢の ULN の 5.0 倍 (? 225 ?/L) (この研究の目的のため、ALT の ULN は 45 ?/L です)
- 血清アルブミン ？ 2g/dL
- アルブミン? 2g/dL
- PT、PTT、およびINRは正常（予防的抗凝固療法を受けている患者の場合）
- 安静時の呼吸困難の証拠なし
- 運動不耐性なし
- 決定のための臨床的徴候がある場合、室内空気でのパルスオキシメトリー > 94%
- 拡張期血圧 ?年齢と性別の 95 パーセンタイル (AML および FLT3-ITD 変異患者の身長を含む)
- 妊娠中または授乳中ではない
- 陰性妊娠検査
- 肥沃な患者は効果的な避妊を使用する必要があります
- コントロールされていない感染はありません
- 錠剤を飲み込める
- 出血素因の証拠なし
- 研究の遵守を妨げるその他の病状または状況がないこと
- 知られていないギルバート症候群
- -以前の化学療法、免疫療法、または放射線療法から完全に回復している（固形腫瘍の患者の場合）
- 以前のすべての治療による非血液毒性の影響から回復した（白血病患者の場合）
- 以前のすべての抗がん化学療法による急性の非血液毒性作用から回復した (AML および FLT3-ITD 変異を有する患者の場合)
- -以前の造血成長因子から少なくとも7日
- 以前の生物学的製剤から少なくとも 7 日
- -以前の局所緩和放射線療法（小さなポート）から少なくとも2週間
- 以前の全身照射、頭蓋脊髄放射線療法、または放射線治療から少なくとも 3 か月は経過していますか? 骨盤の50%
- 他の実質的な骨髄照射（例：頭蓋骨、脊椎、骨盤、肋骨）から少なくとも6週間
-以前の幹細胞移植またはレスキューから少なくとも3か月（固形腫瘍の患者の場合）
- 活動性移植片対宿主病の証拠なし
- -以前の骨髄破壊療法とそれに続く骨髄または幹細胞移植から少なくとも3か月（白血病患者の場合）
以前の骨髄抑制化学療法から少なくとも 3 週間（ニトロソウレアの場合は 6 週間）（固形腫瘍の患者の場合）
- 以前のニトロソ尿素から少なくとも 24 時間 (AML および FLT3-ITD 変異を有する患者の場合)
- 前回の化学療法から少なくとも2週間（白血病患者の場合）
- -以前のモノクローナル抗体療法から少なくとも3週間
- 以前のソラフェニブなし
- 他の同時治験薬なし
-化学療法、放射線療法、免疫療法、または生物学的療法を含む、他の同時抗がん剤または治療法はありません
- AML および FLT3-ITD 変異を有する患者に対する同時維持様化学療法が許可される
次のいずれかの同時管理なし:
- シトクロム P450 酵素誘導性抗てんかん薬 (フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタールなど)
- リファンピン
- グレープフルーツジュース
- Hypericum perforatum (St. ジョンワート）
抗凝固療法の併用なし
- -PT、INR、またはPTTの要件が満たされている場合、静脈または動脈アクセスデバイスの同時予防的抗凝固療法（低用量ワルファリンなど）が許可されます
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
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実験的：治療（トシル酸ソラフェニブ）
患者は、1～28日目に1日2回、ソラフェニブを経口投与されます。
治療は、疾患の進行または許容できない毒性がない場合、最大 24 コースまで 28 日ごとに繰り返されます。
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相関研究
相関研究
経口投与
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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用量レベルごとのサイクル1での治療に関連した用量制限毒性を持つ患者の数
時間枠：28日まで
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研究プロトコルで定義され、用量レベルで層別化された、サイクル1で治療関連の用量制限毒性を有する患者の数。
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28日まで
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治療関連の有害事象が発生した患者数
時間枠：2年まで
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研究完了までの用量レベルで層別化された治療関連の有害事象を有する患者の数。
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2年まで
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ソラフェニブの血漿中濃度対時間曲線下面積 (AUC)
時間枠：サイクル 1 またはサイクル 2 の間、少なくとも 14 日間連続してソラフェニブを投与した後 投与前、投与後 0.5、1、2、3、5、8 時間
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錠剤として経口投与されたソレフェニブの血漿中濃度対時間曲線下面積 (AUC)、28 日間のサイクルで約 12 時間ごとに BID。
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サイクル 1 またはサイクル 2 の間、少なくとも 14 日間連続してソラフェニブを投与した後 投与前、投与後 0.5、1、2、3、5、8 時間
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ソラフェニブのクリアランス (Cl)
時間枠：サイクル 1 またはサイクル 2 の間、少なくとも 14 日間連続してソラフェニブを投与した後 投与前、投与後 0.5、1、2、3、5、8 時間
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錠剤として経口投与されたソレフェニブのクリアランス、難治性固形腫瘍または白血病の子供へのサイクル間に休息期間なしの28日間のサイクルで約12時間ごとのBID。
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サイクル 1 またはサイクル 2 の間、少なくとも 14 日間連続してソラフェニブを投与した後 投与前、投与後 0.5、1、2、3、5、8 時間
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ソラフェニブの半減期
時間枠：サイクル 1 またはサイクル 2 の間、少なくとも 14 日間連続してソラフェニブを投与した後 投与前、投与後 0.5、1、2、3、5、8 時間
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錠剤として経口投与されたソレフェニブの半減期は、難治性固形腫瘍または白血病の小児にサイクル間に休止期間を設けずに 28 日間のサイクルで約 12 時間ごとに BID を投与した場合です。
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サイクル 1 またはサイクル 2 の間、少なくとも 14 日間連続してソラフェニブを投与した後 投与前、投与後 0.5、1、2、3、5、8 時間
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ソラフェニブの最大血清濃度 (Cmax)
時間枠：サイクル 1 またはサイクル 2 の間、少なくとも 14 日間連続してソラフェニブを投与した後 投与前、投与後 0.5、1、2、3、5、8 時間
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錠剤として経口投与されたソレフェニブの最大血清濃度 (Cmax)、BID は約 12 時間ごとに 28 日間のサイクルでサイクル間に休息期間がなく、難治性固形腫瘍または白血病の小児に。
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サイクル 1 またはサイクル 2 の間、少なくとも 14 日間連続してソラフェニブを投与した後 投与前、投与後 0.5、1、2、3、5、8 時間
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用量レベルごとの後期サイクルにおける治療関連用量制限毒性を有する患者数
時間枠：2年まで
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研究プロトコルで定義され、用量レベルで層別化された、後のサイクルで治療に関連した用量制限毒性を有する患者の数。
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2年まで
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ソラフェニブの血漿中濃度対時間曲線下面積 (AUC)
時間枠：サイクル1の1日目、投与後8時間
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錠剤として経口投与されたソレフェニブの血漿中濃度対時間曲線下面積 (AUC)、28 日間のサイクルで約 12 時間ごとに AML および FLT3-ITD 変異を有する小児にサイクル間に休止期間なしで BID。
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サイクル1の1日目、投与後8時間
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ソラフェニブのクリアランス (Cl)
時間枠：サイクル1の1日目、投与後8時間
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ソレフェニブを錠剤として経口投与し、28 日間のサイクルで約 12 時間ごとに BID を投与し、サイクル間に休息期間を設けない AML および FLT3-ITD 変異を有する小児へのクリアランス。
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サイクル1の1日目、投与後8時間
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ソラフェニブの半減期
時間枠：サイクル1の1日目、投与後8時間
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錠剤として経口投与されたソレフェニブの半減期、28 日間のサイクルで約 12 時間ごとに AML および FLT3-ITD 変異を有する小児にサイクル間の休息期間なしで BID。
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サイクル1の1日目、投与後8時間
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ソラフェニブの定常状態での分布量 (Vss)
時間枠：サイクル1の1日目、投与後8時間
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難治性固形腫瘍、白血病、または AML および FLT3-ITD 変異を有する小児に、錠剤として経口投与されたソレフェニブの定常状態での分布量 (Vss)、28 日間のサイクルで約 12 時間ごとに BID。
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サイクル1の1日目、投与後8時間
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ソラフェニブの最大血清濃度 (Cmax)
時間枠：サイクル1の1日目、投与後8時間
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錠剤として経口投与されたソレフェニブの最大血清濃度 (Cmax)、28 日間のサイクルで約 12 時間ごとに BID、サイクル間に休息期間なしで、AML および FLT3-ITD 変異を有する小児に。
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サイクル1の1日目、投与後8時間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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RECIST基準を使用して応答した患者数
時間枠：2年まで
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RECIST基準を使用した部分奏効（PR）または完全奏効（CR）の患者の頻度（%）
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2年まで
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VEGF2の平均濃度
時間枠：28日
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末梢血サンプル中の VEGF2 の平均濃度。
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28日
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薬力学 (PD) 血流 パート C
時間枠：入学の1週間前、その後28日ごと
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薬力学: 動的造影 MRI (DEMRI) を使用した AML および FLT3-ITD 変異を有する患者の腫瘍血流 (パート C)。
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入学の1週間前、その後28日ごと
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DEMRIの患者数
時間枠：2年まで
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測定可能な軟部組織腫瘍を有する患者における DEMRI による腫瘍血流への影響を評価します。
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2年まで
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白血病の突然変異
時間枠：入学の1週間前
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Ras、raf、または FLT3 (白血病) 変異の存在について、この研究に参加した患者の腫瘍サンプルと白血病芽球を分析します。
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入学の1週間前
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血漿阻害活性（PIA）
時間枠：入学の1週間前から28日ごと
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FLT3-ITD 変異 AML 患者の PK 研究時に得られた末梢血サンプルの FLT3 リン酸化に対する血漿阻害活性 (PIA) を分析します (パート C)。
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入学の1週間前から28日ごと
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Brigitte C Widemann、COG Phase I Consortium
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- NCI-2009-00358 (レジストリ識別子：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- U01CA097452 (米国 NIH グラント/契約)
- 06-C-0233
- CDR0000483040
- COG-ADVL0413
- NCI-06-C-0233
- 060233
- ADVL0413 (その他の識別子：CTEP)
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