乳がんおよび卵巣がんを治療するAZD2281とカルボプラチンの併用
BRCA1/2変異キャリア（家族性乳がんおよび卵巣がん）および散発性トリプルネガティブ乳がんおよび卵巣がんにおける乳がんおよび卵巣がんを対象とした、PARP阻害剤AZD2281（KU-0059436）とカルボプラチンの併用拡大コホートによる第I相試験
バックグラウンド：
- カルボプラチンは、がんの治療薬として食品医薬品局によって承認されています。
- AZD2281 は、PARP 阻害剤と呼ばれる薬剤のクラスに含まれる実験薬です。 PARP は DNA 損傷の修復に関与するタンパク質です。 PARP阻害剤はそのプロセスを妨害します。
目的:
- 乳がんおよび卵巣がん患者に安全に使用できるAZD2281とカルボプラチンの最適用量を決定する。
- 薬剤の組み合わせに対する腫瘍の反応を評価し、治療の副作用を判断します。
資格:
-乳がんまたは卵巣がんを患っている18歳以上の患者で、がんの家族歴があるか、BRCA1またはBRCA2変異がある患者。
デザイン：
- この用量漸増研究では、最初の小グループの患者には最小の研究用量の AZD2281 とカルボプラチンが投与されます。 後続のグループには、前のグループが許容できない副作用を経験していない限り、最初に AZD2281 を、次にカルボプラチンを徐々に高用量で投与します。 最も安全な用量が決定されると、追加の患者がその用量を受けます。
- 患者は以下の 21 日サイクルで治療を受けます。AZD2281 を 1 日 2 回、毎日経口投与します。各サイクルの8日目に静脈にカルボプラチンを投与します。 治療は効果がなくなるまで続けられます。
- 治療中の評価には次のようなものがあります。
- 身体検査は治療開始から1週間後、その後は3週間ごとに受けます。
- 治療開始から最初の4週間は毎週、その後は3週間ごとに血液検査を実施します。
- 腫瘍を評価するために、6 週間ごとに CT スキャンや超音波や MRI などの画像検査を行います。
調査の概要
詳細な説明
バックグラウンド：
AZD2281 (KU-0059436) は、損傷した DNA を修復する細胞の能力を損なうことによって腫瘍の増殖に影響を与える経口 PARP-1 および PART-2 阻害剤です。 カルボプラチンは、通常はヌクレオチド切除修復と相同組換え (HR) によって修復される複製フォークの停止による DNA の共有結合架橋を引き起こします。
散発性乳がん（トリプルネガティブ）および卵巣がんは、BRCA1 様の表現型を示すことが示されています。
BRCA1/2 タンパク質は、相同 DNA 修復経路において重要な機能を持っています。 BRCA1/2変異保有者は、乳がんおよび卵巣がんのリスクが高く、膵臓がんおよび前立腺がんのリスクが高くなります。 突然変異保有者は、白金などの DNA 損傷物質に対する感受性が増加していることが示されています。
BRCA1/2欠損細胞は、PARP阻害単独およびDNA損傷剤との組み合わせに対して感受性があることが示されています。
BRCA1/2 変異陽性悪性腫瘍における HR 障害を背景にこれら 2 つの薬剤を組み合わせると、相乗的な抗腫瘍効果が得られる可能性があります。
目的:
BRCA1/2関連または家族性再発乳がん患者および卵巣がん患者（コホート1、グループA）、非高リスク漿液性卵巣がん患者（グループB）、および非高リスク患者におけるAZD2281とカルボプラチンの併用の安全性と毒性を判定する。高リスクトリプルネガティブ乳がん患者（グループC）。
試験的な方法で、MTD での拡大コホート (コホート 2) の治療に応じた腫瘍細胞および間質細胞におけるアポトーシスおよび PARP シグナル伝達経路の薬力学、生化学的変化の推定値を決定します。
資格:
転移性または切除不能で、標準的な治癒療法が存在しないか、もはや効果のない乳房または卵巣のCAを有する成人。
有害なBRCA1/2変異または30%以上のBRCAPROスコアが記録されている。
非高リスク漿液性卵巣がん（家族歴陰性、BRCAPROスコアが20％以下、またはBRCA1/2変異検査陰性）。
ER陰性、PR陰性、Her2neu陰性の乳がんが証明されている（家族歴陰性および/またはBRCAPROスコアが10％以下（またはBRCA1/2変異検査陰性））。
患者は、以前の化学療法、放射線療法、ホルモン療法、または生物学的療法を少なくとも 4 週間中止しなければなりません。
コホート 2 に登録するすべての患者は、生検の対象となる病変を少なくとも 1 つ持っている必要があります。
ECOG パフォーマンス ステータス 0 ～ 2 および適切な臓器および骨髄機能。
デザイン：
患者は、2日目のカルボプラチン投与によりPARP阻害を最大化するために、各21日サイクルの1～7日目にAZD2281を投与されます。その後、カルボプラチンが3週間ごとに投与され、各21日サイクルの1～7日目にAZD2281 BIDが継続して投与されます。
AZD2281 またはカルボプラチンはコホート 1 (グループ A、B、および C) で順次増量され、最大耐用量が決定された後、トランスレーショナルエンドポイントの評価のためにコホート 2 が登録されます。
患者は、RECIST基準を使用して、3週間ごとに、および反応については1サイクルごとに臨床で毒性について評価されます。 患者が無疾患または軽度の疾患で2年以上研究に参加し続ける場合、クリニック訪問は4週間ごとに変更されます。 4 年以上研究を続ける患者の場合、画像検査は 3 サイクルごとに行われます。 研究に5年以上参加する患者については、クリニックへの来院は2か月（+/- 7日）ごとに変更され、画像検査は4か月（+/- 7日）ごとに行われます。
腫瘍生検および血漿および血清サンプルは、コホート 2 の患者から治療前 (生検は必須)、サイクル 2 の 1 日目の治療前、および疾患進行時に (生検は任意) に採取されます。 腫瘍生検（オプション）は、2年以上持続的な反応を示したコホート1の「スーパーレスポンダー」からも採取されます。
試験の目的を達成するには、最低 84 名、最大 101 名の患者が必要となります。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Maryland
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Bethesda、Maryland、アメリカ、20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
- 包含基準:
患者は、NCIで組織学的または細胞学的に確認された、転移性または切除不能であり、標準的な治療法が存在しないか、標準的な治療法が存在しない、乳癌および/または上皮性卵巣癌、原発性腹膜癌、および/または卵管癌を患っていなければならない。
効果が長くなります。
コホート 1 のすべての患者は、測定可能および/または評価可能な疾患を患っていなければなりません。
拡大コホート 2 の患者は、インターベンション放射線科医の判断により安全に生検可能な疾患を患っている必要があり、最初の必須の生検 (他の 2 つの生検は任意) に同意する必要があります。
局所進行性の切除不能な乳がん患者は、事前に標準治療による治療を受けている必要があります。
過去の治療回数に制限はありません。
患者は、最後にプラチナを使用してから少なくとも 6 か月が経過している必要があります。
プラチナ耐性患者も参加できます。
プラチナに対するアレルギー反応のある患者（反応プロトコルがなければグレード 3 まで、治療前ではあるが段階的治療曝露を受けていない場合はグレード 2 まで）も引き続き対象となります。
年齢は18歳以上。
ECOG パフォーマンス ステータスが 2 以下 (Karnofsky が 60% 以上)。
平均余命は3か月以上。
患者は、以下に定義されている正常な臓器および骨髄機能を持っていなければなりません。
- ヘモグロビンが10g/dL以上
- 白血球3,000/mcL以上
- 絶対好中球数が1,500/mcL以上
- 血小板数が100,000/mcL以上
- ギルバート症候群がない場合の総ビリルビンが正常値の上限（ULN）以下である
- AST(SGOT)/ALT(SGPT) 2.5 X ULN 以下
- 24時間尿によるクレアチニンクリアランスが60mL/分以上
また
- 血清クレアチニンが1.5 mg/dl以下
- ULN以下の補正またはイオン化カルシウム
- カリウムは正常範囲内
グループ A に登録している患者の有害な BRCA 1/2 生殖細胞系列変異または BRCAPRO スコアが 30% 以上であることが文書化されている。
散発性漿液性上皮性卵巣癌グループ、グループ B に登録する患者の場合、家族歴陰性 (BRCAPRO スコアが 20% 以下、または BRCA1/2 変異検査陰性)。
トリプルネガティブ乳がん（ER-/PR-/Her2-）グループ、グループ B、家族歴および/または BRCAPRO スコアが 10% 以下、または BRCA1/2 変異検査が陰性であるグループに登録している患者の場合。
発育中のヒト胎児に対する AZD の影響は不明です。 この理由と、プラチナ製剤には催奇形性があることが知られているため、妊娠の可能性のある男性と女性は、研究への参加前および研究参加期間中、適切な避妊法（ホルモンまたはバリアによる避妊法、禁欲）を行うことに同意する必要があります。 この研究の参加中に女性が妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。妊娠の可能性のある患者は、研究での最後の治療投与後、少なくとも 3 か月間は避妊を継続する必要があります。
以前のがん治療による毒性はグレード 1 (CTC 3.0 で定義) まで回復している必要があります。 以前の治療による神経毒性に続発する慢性安定グレード 2 の末梢神経障害は、主任研究者によってケースバイケースで考慮される場合があります。 神経障害による機能障害のある患者は研究の対象にはなりません。 低マグネシウム血症は除外基準とはみなされません。 マグネシウムレベルは監視され、臨床上の指示に応じて補充されます。 書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。
生殖能力のある女性患者は、研究開始前4日以内に尿または血清の妊娠検査が陰性でなければなりません。
除外基準:
-研究に参加する前4週間以内（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）以内に化学療法、生物学的療法、ホルモン療法（ラロキシフェンまたは骨の健康のために承認されたその他のものを除く）または放射線療法を受けた患者。
患者は他の治験薬の投与を受けていないか、過去 28 日間に治験薬の投与を受けていない可能性があります。
1年以内に脳転移が診断された既知の患者は、予後が不良であり、神経学的およびその他の有害事象の評価を混乱させる進行性の神経機能障害を発症することが多いため、この臨床試験から除外されるべきである。
---研究参加の1年以上前に脳転移と診断された患者は、CNSへの滅菌療法（切除または放射線）を受け、丸1年間CNS再発がなかった場合に適格となる。
臨床的に重大な出血。
錠剤を飲み込むことができない。
進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。
妊娠中および授乳中の女性。
抗レトロウイルス併用療法を受けている HIV 陽性患者は、AZD2281 との薬物動態相互作用の可能性があるため対象外です。 さらに、これらの患者は、カルボプラチンなどの骨髄抑制療法で治療された場合、致死的感染症のリスクが高くなります。
PARP阻害剤による以前の治療。
過去 28 日以内に大きな手術を受けた。
初回治療を希望する局所進行乳房腫瘍の患者、または局所（乳房または胸壁のみ）再発のみの患者は、この試験の対象にはなりません。
用量拡大コホートの対象については、過去5年以内の浸潤性悪性腫瘍の病歴（非黒色腫性皮膚がん、非浸潤性膀胱がん、ステージIの子宮内膜がん、または外科的切除で治癒した子宮頸がんは除く）。
プラチナに対するグレード4のアレルギー反応の病歴のある患者
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：アーム1
標準的な用量漸増
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コホート 1: 用量漸増: AZD2281 1 日 2 日、1 日 2 回経口投与 + 21 日サイクルごとに IV カルボプラチン D8。
コホート 2: コホート 1 で特定された組み合わせの MTD で治療された拡大コホート。
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実験的：アーム2
拡大されたコホート
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コホート 1: 用量漸増: AZD2281 1 日 2 日、1 日 2 回経口投与 + 21 日サイクルごとに IV カルボプラチン D8。
コホート 2: コホート 1 で特定された組み合わせの MTD で治療された拡大コホート。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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安全性・毒性
時間枠：治療の終了
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再発性BRCA1/2関連または家族性乳癌および卵巣癌患者、再発性低遺伝リスク漿液性卵巣癌患者、および再発性低遺伝リスクトリプルネガティブ患者におけるAZD2281（KU-0059436）とカルボプラチンの併用の安全性と毒性を判定する乳がん患者。
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治療の終了
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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組み合わせの臨床活性を評価します。治療に応じた単核細胞および腫瘍におけるポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ (PARP) および H2AX 活性の生化学的変化を測定します。
時間枠：治療の終了
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組み合わせの臨床活性を評価します。治療に応じた単核細胞および腫瘍におけるポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ (PARP) および H2AX 活性の生化学的変化を測定します。
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治療の終了
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Jung-Min Lee, M.D.、National Cancer Institute (NCI)
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Shamseddine AI, Farhat FS. Platinum-based compounds for the treatment of metastatic breast cancer. Chemotherapy. 2011;57(6):468-87. doi: 10.1159/000334093. Epub 2012 Jan 10.
- Alderson T. New targets for cancer chemotherapy--poly(ADP-ribosylation) processing and polyisoprene metabolism. Biol Rev Camb Philos Soc. 1990 Nov;65(4):623-41. doi: 10.1111/j.1469-185x.1990.tb01240.x. No abstract available.
- Audebert M, Salles B, Calsou P. Involvement of poly(ADP-ribose) polymerase-1 and XRCC1/DNA ligase III in an alternative route for DNA double-strand breaks rejoining. J Biol Chem. 2004 Dec 31;279(53):55117-26. doi: 10.1074/jbc.M404524200. Epub 2004 Oct 21.
- Berger NA, Adams JW, Sikorski GW, Petzold SJ, Shearer WT. Synthesis of DNA and poly(adenosine diphosphate ribose) in normal and chronic lymphocytic leukemia lymphocytes. J Clin Invest. 1978 Jul;62(1):111-8. doi: 10.1172/JCI109094.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 080092
- 08-C-0092
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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