AZD2281 Plus Carboplatin zur Behandlung von Brust- und Eierstockkrebs

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

Bei den Patienten muss Brust- und/oder epithelialer Eierstockkrebs, primärer Peritonealkrebs und/oder Eileiterkrebs vorliegen, der am NCI histologisch oder zytologisch bestätigt wurde, metastasierend oder inoperabel ist und für den es keine oder keine Standardheilungsmaßnahmen gibt

länger wirksam.

Alle Patienten in Kohorte 1 müssen eine messbare und/oder auswertbare Erkrankung haben.

Patienten in der Erweiterungskohorte 2 müssen eine sicher biopsierbare Erkrankung haben, die von einem interventionellen Radiologen festgestellt wurde, und müssen der ersten obligatorischen Biopsie zustimmen (die anderen beiden Biopsien sind optional).

Brustkrebspatientinnen mit lokal fortgeschrittener, inoperabler Erkrankung müssen zuvor mit einer Standardtherapie behandelt worden sein.

Es gibt keine Begrenzung der Anzahl der Vortherapien.

Bei den Patienten muss seit der letzten Platinexposition mindestens 6 Monate vergangen sein.

Teilnehmen können platinresistente Patienten.

Patienten mit einer allergischen Reaktion auf Platin (bis einschließlich Grad 3 ohne Reaktionsprotokoll und bis einschließlich Grad 2 bei Vorbehandlung, aber nicht abgestufter Behandlungsexposition) sind weiterhin teilnahmeberechtigt.

Alter größer oder gleich 18 Jahre.

ECOG-Leistungsstatus kleiner oder gleich 2 (Karnofsky größer oder gleich 60 %).

Lebenserwartung größer als 3 Monate.

Die Patienten müssen über eine normale Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert:

• Hämoglobin größer oder gleich 10 g/dl
• Leukozytengrößer oder gleich 3.000/mcL
• absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1.500/mcL
• Blutplättchen größer oder gleich 100.000/mcL
• Gesamtbilirubin kleiner oder gleich der Obergrenze des Normalwerts (ULN), wenn kein Gilbert-Syndrom vorliegt
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) kleiner oder gleich 2,5 X ULN
• Kreatinin-Clearance größer oder gleich 60 ml/min im 24-Stunden-Urin

ODER

• Serumkreatinin kleiner oder gleich 1,5 mg/dl
• korrigiertes oder ionisiertes Kalzium kleiner oder gleich dem ULN
• Kalium innerhalb normaler Grenzen

Eine dokumentierte schädliche BRCA 1/2-Keimbahnmutation oder ein BRCAPRO-Score von mindestens 30 % für Patienten, die in Gruppe A aufgenommen werden.

Für Patienten, die in die Gruppe mit sporadischem serösem epithelialem Ovarialkarzinom, Gruppe B, aufgenommen werden, eine negative Familienanamnese (BRCAPRO-Score kleiner oder gleich 20 % oder negativer BRCA1/2-Mutationstest).

Für Patientinnen, die in die dreifach negative Brustkrebsgruppe (ER-/PR-/Her2-) aufgenommen werden, Gruppe B, eine negative Familienanamnese und/oder ein BRCAPRO-Score von weniger als oder gleich 10 % oder ein negativer BRCA1/2-Mutationstest.

Die Auswirkungen von AZD auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund und weil Platinwirkstoffe bekanntermaßen teratogen sind, müssen Männer und Frauen im gebärfähigen Alter vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie ihren behandelnden Arzt unverzüglich informieren. Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten die Empfängnisverhütung für mindestens drei Monate nach der letzten Therapiedosis in der Studie fortsetzen.

Toxizitäten aus früheren Krebstherapien müssen sich auf Grad 1 (definiert durch CTC 3.0) erholt haben. Eine chronisch stabile periphere Neuropathie Grad 2 als Folge der Neurotoxizität früherer Therapien kann vom leitenden Prüfarzt im Einzelfall in Betracht gezogen werden. Für die Studie kommen keine Patienten mit funktionellen Beeinträchtigungen aufgrund einer Neuropathie in Frage. Hypomagnesiämie wird nicht als Ausschlusskriterium angesehen. Der Magnesiumspiegel wird überwacht und nach klinischer Indikation ersetzt. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Bei weiblichen Patienten mit reproduktivem Potenzial muss innerhalb von 4 Tagen vor Beginn der Studie ein negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest vorliegen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Studienbeginn eine Chemotherapie, biologische Therapie, Hormontherapie (mit Ausnahme von Raloxifen oder anderen für die Knochengesundheit zugelassenen Arzneimitteln) oder Strahlentherapie erhalten haben.

Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfpräparate oder hatten diese in den letzten 28 Tagen.

Patienten mit bekannten Hirnmetastasen, bei denen innerhalb eines Jahres diagnostiziert wurde, sollten aufgrund ihrer schlechten Prognose und der Tatsache, dass sie häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Beurteilung neurologischer und anderer unerwünschter Ereignisse beeinträchtigen würde, von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden.

---Patienten mit Hirnmetastasen, bei denen mehr als ein Jahr vor Studienbeginn diagnostiziert wurde, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie eine sterilisierende Therapie des ZNS (Resektion oder Bestrahlung) erhalten haben und über einen Zeitraum von einem Jahr ohne ZNS-Rezidive waren.

Klinisch signifikante Blutung.

Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken.

Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.

Schwangere und stillende Frauen.

HIV-positive Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind aufgrund der Möglichkeit pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit AZD2281 nicht zugelassen. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer marksuppressiven Therapie wie Carboplatin behandelt werden.

Vorherige Behandlung mit PARP-Inhibitor.

Größere Operation innerhalb der letzten 28 Tage.

Patienten mit lokal fortgeschrittenen Brusttumoren, die sich zu ihrer Ersttherapie vorstellen, oder Patienten mit ausschließlich lokalem Rezidiv (nur in der Brust oder Brustwand) sind für diese Studie nicht geeignet

Für Probanden in den Dosiserweiterungskohorten: Vorgeschichte früherer invasiver Malignome innerhalb der letzten 5 Jahre (mit Ausnahme von nicht-melanomatösem Hautkrebs, nicht-invasivem Blasenkrebs, Endometriumkarzinom im Stadium I oder durch chirurgische Resektion geheiltem Gebärmutterhalskrebs).

Patienten mit einer allergischen Reaktion Grad 4 auf Platin in der Vorgeschichte