AZD2281 Plus Carboplatin rinta- ja munasarjasyövän hoitoon
Vaiheen I tutkimus PARP-inhibiittorin AZD2281 (KU-0059436) laajennuskohortilla yhdistettynä karboplatiiniin rinta- ja munasarjasyövässä BRCA1/2-mutaation kantajissa (perheellinen rinta- ja munasarjasyöpä) sekä satunnainen rintasyövän ja munasarjan negatiivisen kolmoissyöpä
Tausta:
- Food and Drug Administration on hyväksynyt karboplatiinin syövän hoitoon.
- AZD2281 on kokeellinen lääkeaine ryhmässä, jota kutsutaan PARP-estäjiksi. PARP on proteiini, joka on osallisena DNA-vaurion korjaamisessa; PARP-estäjät häiritsevät tätä prosessia.
Tavoitteet:
- Määrittää AZD2281:n ja karboplatiinin optimaaliset annokset, joita voidaan turvallisesti käyttää potilailla, joilla on rinta- ja munasarjasyöpä.
- Arvioida kasvaimen vaste lääkeyhdistelmälle ja määrittää hoidon sivuvaikutukset.
Kelpoisuus:
- 18-vuotiaat tai sitä vanhemmat rinta- tai munasarjasyöpäpotilaat, joiden suvussa on ollut syöpää tai joilla on BRCA1- tai BRCA2-mutaatio.
Design:
- Tässä annoksen korotustutkimuksessa ensimmäinen pieni potilasryhmä saa pienimmät tutkimusannokset AZD2281:tä ja karboplatiinia. Seuraavat ryhmät saavat asteittain suurempia annoksia ensin AZD2281:tä ja sitten karboplatiinia niin kauan kuin edellinen ryhmä ei ole kokenut ei-hyväksyttäviä sivuvaikutuksia. Kun suurin turvallinen annos on määritetty, muut potilaat saavat tämän annoksen.
- Potilaat saavat hoitoa 21 päivän sykleissä seuraavasti: AZD2281 suun kautta kahdesti päivässä joka päivä; karboplatiinia laskimoon jokaisen syklin 8. päivänä. Hoitoa voidaan jatkaa, kunnes siitä ei ole enää hyötyä.
- Hoidon aikana tehdyt arvioinnit sisältävät seuraavat:
- Fyysinen tarkastus 1 viikko hoidon aloittamisen jälkeen ja sen jälkeen 3 viikon välein.
- Verikokeet viikoittain 4 ensimmäisen hoitoviikon ajan ja sen jälkeen 3 viikon välein.
- CT-skannaukset tai muut kuvantamistestit, kuten ultraääni tai MRI, 6 viikon välein kasvaimen arvioimiseksi.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Tausta:
AZD2281 (KU-0059436) on suun kautta otettava PARP-1- ja PART-2-estäjä, joka vaikuttaa kasvaimen kasvuun heikentämällä solun kykyä korjata vaurioitunutta DNA:ta. Karboplatiini aiheuttaa kovalenttisen DNA:n ristisitoutumisen pysähtyneiden replikaatiohaarukoiden kanssa, jotka yleensä korjataan nukleotidien poistokorjauksella ja homologisella rekombinaatiolla (HR).
Satunnaisilla rintasyövillä (kolminkertaisesti negatiivinen) ja munasarjasyövillä on osoitettu olevan BRCA1:n kaltainen fenotyyppi.
BRCA1/2-proteiineilla on kriittinen tehtävä homologisessa DNA:n korjausreitissä. BRCA1/2-mutaatioiden kantajilla on suuri riski sairastua rinta- ja munasarjasyöpään ja lisääntynyt riski sairastua haimasyöpään ja eturauhassyöpään. Mutaatioiden kantajilla on osoitettu olevan lisääntynyt herkkyys DNA:ta vaurioittaville aineille, kuten platinalle.
BRCA1/2-puutteellisten solujen on osoitettu olevan herkkiä PARP-inhibitiolle yksinään ja yhdessä DNA:ta vaurioittavien aineiden kanssa.
Näiden kahden aineen yhdistäminen heikentyneen HR:n taustalla BRCA1/2-mutaatiopositiivisissa pahanlaatuisissa kasvaimissa voi johtaa synergistiseen kasvainten vastaiseen vaikutukseen.
Tavoitteet:
Selvitä AZD2281:n ja karboplatiinin yhdistelmän turvallisuus ja toksisuus BRCA1/2:een liittyvillä tai suvussa uusiutuneilla rinta- ja munasarjasyöpäpotilailla (kohortti 1, ryhmä A), ei-korkean riskin seroosista munasarjasyöpäpotilailla (ryhmä B) ja ei- suuren riskin kolminkertaisesti negatiiviset rintasyöpäpotilaat (ryhmä C).
Määritä farmakodynamiikka, arviot biokemiallisista muutoksista apoptoosissa ja PARP-signaalin siirtoreitissä kasvain- ja stroomasoluissa vasteena laajentumiskohortin (kohortti 2) hoidolle MTD:ssä pilottimuodossa.
Kelpoisuus:
Aikuiset, joilla on rintojen tai munasarjojen CA, joka on metastaattinen tai ei-lesekoitavissa ja joille ei ole olemassa tai eivät ole enää tehokkaita tavanomaisia parantavia hoitoja.
Dokumentoitu haitallinen BRCA1/2-mutaatio tai BRCAPRO-pistemäärä, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 30 %.
Ei-korkean riskin seroosinen munasarjasyöpä (negatiivinen sukuhistoria, BRCAPRO-pistemäärä enintään 20 % tai negatiivinen BRCA1/2-mutaatiotesti).
Dokumentoitu ER-negatiivinen, PR-negatiivinen, Her2neu-negatiivinen rintasyöpä (negatiivinen sukuhistoria ja/tai BRCAPRO-pistemäärä enintään 10 % (tai negatiivinen BRCA1/2-mutaatiotesti).
Potilaiden on oltava poissa aiemmasta kemoterapiasta, sädehoidosta, hormonihoidosta tai biologisesta hoidosta vähintään 4 viikon ajan.
Kaikilla kohorttiin 2 ilmoittautuvilla potilailla on oltava vähintään yksi leesio, josta voidaan ottaa biopsia.
ECOG-suorituskykytila 0-2 ja riittävä elinten ja ytimen toiminta.
Design:
Potilaat saavat AZD2281:tä jokaisen 21 päivän syklin päivinä 1-7 PARP-eston maksimoimiseksi antamalla karboplatiinia päivänä 2. Karboplatiinia annetaan sitten joka kolmas viikko ja jatketaan AZD2281 BID jokaisen 21 päivän syklin päivinä 1-7.
AZD2281 tai karboplatiini lisätään peräkkäin kohortissa 1 (ryhmät A, B ja C), ja kun suurin siedetty annos on määritetty, kohortti 2 otetaan mukaan translaation päätepisteiden arviointiin.
Potilaiden toksisuus arvioidaan klinikalla kolmen viikon välein ja joka toinen sykli vasteen saamiseksi RECIST-kriteereitä käyttäen. Klinikalla käynti muutetaan 4 viikon välein, kun potilaat jatkavat tutkimuksessa yli kaksi vuotta ilman sairautta tai vain vähän. Kuvantamistutkimuksia tehdään joka kolmas sykli potilaille, jotka ovat tutkimuksessa yli neljä vuotta. Klinikalla käynti vaihdetaan kahden kuukauden välein (+/- 7 päivää) ja kuvantamistutkimukset tehdään neljän kuukauden välein (+/- 7 päivää) potilaille, jotka ovat tutkimuksessa yli viisi vuotta.
Tuumoribiopsiat sekä plasma- ja seeruminäytteet otetaan kohortin 2 potilailta ennen hoitoa (biopsia pakollinen), ennen hoitoa syklillä 2, päivänä 1 ja taudin etenemisen yhteydessä (biopsiat valinnaiset). Tuumoribiopsiat (valinnainen) otetaan myös kohortin 1 "superresponsiivisilta", joilla on ollut kestävä vaste yli kaksi vuotta.
Tutkimuksen tavoitteiden saavuttamiseksi tarvitaan vähintään 84 ja enintään 101 potilasta.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
- SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
Potilailla on oltava rinta- ja/tai epiteelisyövän munasarjasyöpä, primaarinen vatsakalvosyöpä ja/tai munanjohdinsyöpä, joka on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu NCI:ssä ja joka on metastaattinen tai ei-lesekoitavissa ja jolle ei ole olemassa tai ei ole olemassa tavanomaisia parantavia toimenpiteitä.
pidempään tehokas.
Kaikilla kohortin 1 potilailla on oltava mitattavissa oleva ja/tai arvioitava sairaus.
Laajennettuun kohorttiin 2 kuuluvilla potilailla on oltava interventioradiologin määrittämä sairaus, jolla on turvallinen biopsia, ja heidän on hyväksyttävä ensimmäinen pakollinen biopsia (kaksi muuta biopsiaa valinnaisia).
Rintasyöpäpotilaat, joilla on paikallisesti edennyt sairaus, jota ei voida leikata, on täytynyt aiemmin hoitaa tavanomaisella hoidolla.
Aikaisempien hoitojen lukumäärää ei ole rajoitettu.
Potilaiden on oltava vähintään 6 kuukauden ikäisiä viimeisestä platinaaltistuksestaan.
Platinaresistentit potilaat voivat osallistua.
Potilaat, joilla on allerginen reaktio platinalle (asteeseen 3 ja mukaan lukien ilman reaktioprotokollaa ja 2. asteeseen asti, kun altistuminen on aloitettu, mutta ei asteittaista hoitoa), ovat edelleen kelvollisia.
Ikä on vähintään 18 vuotta.
ECOG-suorituskykytila pienempi tai yhtä suuri kuin 2 (Karnofsky suurempi tai yhtä suuri kuin 60 %).
Odotettavissa oleva elinikä yli 3 kuukautta.
Potilailla on oltava normaali elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:
- hemoglobiini on suurempi tai yhtä suuri kuin 10 g/dl
- leukosyytit suurempi tai yhtä suuri kuin 3000/mcL
- absoluuttinen neutrofiilien määrä on suurempi tai yhtä suuri kuin 1500/mcl
- verihiutaleita suurempi tai yhtä suuri kuin 100 000/mcl
- kokonaisbilirubiini on pienempi tai yhtä suuri kuin normaalin yläraja (ULN), jos Gilbertin oireyhtymää ei ole
- AST(SGOT)/ALT(SGPT) pienempi tai yhtä suuri kuin 2,5 X ULN
- kreatiniinipuhdistuma yli tai yhtä suuri kuin 60 ml/min 24 tunnin virtsasta
TAI
- seerumin kreatiniini on pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 mg/dl
- korjattu tai ionisoitu kalsium pienempi tai yhtä suuri kuin ULN
- kalium normaaleissa rajoissa
Dokumentoitu haitallinen BRCA 1/2 ituradan mutaatio tai BRCAPRO-pistemäärä, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 30 % potilailla, jotka ilmoittautuvat ryhmään A.
Potilaille, jotka ilmoittautuvat satunnaisen seroosisen epiteelin munasarjasyöpäryhmään, ryhmä B, negatiivinen suvuhistoria (BRCAPRO-pistemäärä enintään 20 % tai negatiivinen BRCA1/2-mutaatiotesti).
Kolminkertaisesti negatiivisen rintasyövän (ER-/PR-/Her2-) ryhmään, ryhmään B ilmoittautuneille potilaille negatiivinen suvuhistoria ja/tai BRCAPRO-pistemäärä enintään 10 % tai negatiivinen BRCA1/2-mutaatiotesti.
AZD:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska platinaaineiden tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien miesten ja naisten on sopia riittävän ehkäisymenetelmän (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; pidättyvyys) käyttämisestä ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen tulee välittömästi ilmoittaa siitä hoitavalle lääkärille. Hedelmällisessä iässä olevien potilaiden tulee jatkaa ehkäisyä vähintään kolmen kuukauden ajan tutkimuksen viimeisen hoitoannoksen jälkeen.
Aiempien syöpähoitojen toksisuuden on oltava palautunut asteeseen 1 (määritetty CTC 3.0:ssa). Päätutkija voi harkita tapauskohtaisesti kroonista stabiilia 2. asteen perifeeristä neuropatiaa, joka on sekundaarinen aikaisemmista hoidoista johtuvasta neurotoksisuudesta. Tutkimukseen ei voida osallistua potilaita, joilla on neuropatian vuoksi toimintahäiriö. Hypomagnesemiaa ei pidetä poissulkemiskriteerinä. Magnesiumtasoja seurataan ja korvataan kliinisen tarpeen mukaan. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
Naispotilailla, joilla on lisääntymiskyky, on oltava negatiivinen virtsa- tai seerumiraskaustesti 4 päivän kuluessa ennen tutkimuksen aloittamista.
POISTAMISKRITEERIT:
Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa, biologista hoitoa, hormonihoitoa (lukuun ottamatta raloksifeenia tai muuta luuston terveyteen hyväksyttyä hoitoa) tai sädehoitoa 4 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen tutkimukseen osallistumista.
Potilaat eivät välttämättä saa muita tutkimusaineita tai eivät saa niitä edellisten 28 päivän aikana.
Potilaat, joilla on vuoden sisällä diagnosoituja aivometastaaseja, tulisi sulkea pois tästä kliinisestä polusta, koska heidän ennusteensa on huono ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka vaikeuttaisi neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia.
--- Potilaat, joilla on diagnosoitu aivometastaasseja yli 1 vuosi ennen tutkimukseen tuloa, ovat kelpoisia, jos he ovat saaneet keskushermostoa steriloivaa hoitoa (resektiota tai sädehoitoa) ja he ovat olleet keskushermoston uusiutumattomia koko 1 vuoden ajan.
Kliinisesti merkittävä verenvuoto.
Kyvyttömyys niellä pillereitä.
Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
Raskaana olevat ja imettävät naiset.
HIV-positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia, koska ne voivat aiheuttaa farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia AZD2281:n kanssa. Lisäksi näillä potilailla on lisääntynyt riski saada tappavia infektioita, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla, kuten karboplatiinilla.
Aiempi hoito PARP-estäjällä.
Suuri leikkaus viimeisen 28 päivän aikana.
Potilaat, joilla on paikallisesti edenneet rintakasvaimet, jotka tulevat alkuhoitoon, tai potilaat, joilla on vain paikallinen (ainoastaan rinnassa tai rintakehän seinämässä) uusiutuminen, eivät ole kelvollisia tähän tutkimukseen.
Annoslaajennuskohorttien osalta aikaisemmat invasiiviset pahanlaatuiset kasvaimet viimeisen 5 vuoden aikana (lukuun ottamatta ei-melanomatoottista ihosyöpää, ei-invasiivista virtsarakon syöpää, I vaiheen kohdun limakalvosyöpää tai kirurgisella resektiolla parannettua kohdunkaulan syöpää).
Potilaat, joilla on ollut asteen 4 allerginen reaktio platinalle
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Käsivarsi 1
Normaali annoksen korotus
|
Kohortti 1: Annoksen nostaminen: AZD2281 po bid qd + IV karboplatiini D8 jokaisessa 21 päivän syklissä.;
Kohortti 2: Laajennettu kohortti, jota käsiteltiin kohortissa 1 tunnistetun yhdistelmän MTD:llä.
|
|
Kokeellinen: Käsivarsi 2
Laajennettu kohortti
|
Kohortti 1: Annoksen nostaminen: AZD2281 po bid qd + IV karboplatiini D8 jokaisessa 21 päivän syklissä.;
Kohortti 2: Laajennettu kohortti, jota käsiteltiin kohortissa 1 tunnistetun yhdistelmän MTD:llä.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Turvallisuus/myrkyllisyys
Aikaikkuna: Hoidon loppu
|
Selvitä AZD2281:n (KU-0059436) ja karboplatiinin yhdistelmän turvallisuus ja toksisuus toistuvilla BRCA1/2:een liittyvillä tai perinnöllisillä rinta- ja munasarjasyöpäpotilailla, toistuvilla matalan geneettisen riskin seroosilla munasarjasyöpäpotilailla ja toistuvilla matalan geneettisen riskin kolminkertaisesti negatiivisilla potilailla rintasyöpäpotilaat.
|
Hoidon loppu
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Arvioi yhdistelmän kliininen aktiivisuus; Määritä poly(ADP-riboosi)polymeraasin (PARP) ja H2AX-aktiivisuuden biokemialliset muutokset mononukleaarisissa soluissa ja kasvaimessa vasteena hoidolle
Aikaikkuna: Hoidon loppu
|
Arvioi yhdistelmän kliininen aktiivisuus; Määritä poly(ADP-riboosi)polymeraasin (PARP) ja H2AX-aktiivisuuden biokemialliset muutokset mononukleaarisissa soluissa ja kasvaimessa vasteena hoidolle
|
Hoidon loppu
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Jung-Min Lee, M.D., National Cancer Institute (NCI)
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Shamseddine AI, Farhat FS. Platinum-based compounds for the treatment of metastatic breast cancer. Chemotherapy. 2011;57(6):468-87. doi: 10.1159/000334093. Epub 2012 Jan 10.
- Alderson T. New targets for cancer chemotherapy--poly(ADP-ribosylation) processing and polyisoprene metabolism. Biol Rev Camb Philos Soc. 1990 Nov;65(4):623-41. doi: 10.1111/j.1469-185x.1990.tb01240.x. No abstract available.
- Audebert M, Salles B, Calsou P. Involvement of poly(ADP-ribose) polymerase-1 and XRCC1/DNA ligase III in an alternative route for DNA double-strand breaks rejoining. J Biol Chem. 2004 Dec 31;279(53):55117-26. doi: 10.1074/jbc.M404524200. Epub 2004 Oct 21.
- Berger NA, Adams JW, Sikorski GW, Petzold SJ, Shearer WT. Synthesis of DNA and poly(adenosine diphosphate ribose) in normal and chronic lymphocytic leukemia lymphocytes. J Clin Invest. 1978 Jul;62(1):111-8. doi: 10.1172/JCI109094.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Ihosairaudet
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Neoplasmat
- Urogenitaaliset kasvaimet
- Neoplasmat sivustoittain
- Karsinooma
- Kasvaimet, rauhas- ja epiteelikasvaimet
- Sukuelinten kasvaimet, naiset
- Endokriinisen järjestelmän sairaudet
- Munasarjan sairaudet
- Adnexaaliset sairaudet
- Sukurauhasten häiriöt
- Endokriinisten rauhasten kasvaimet
- Rintojen sairaudet
- Geneettiset sairaudet, synnynnäiset
- Neoplastiset oireyhtymät, perinnölliset
- Rintojen kasvaimet
- Munasarjan kasvaimet
- Karsinooma, munasarjan epiteeli
- Perinnöllinen rinta- ja munasarjasyöpäsyndrooma
- Antineoplastiset aineet
- Karboplatiini
Muut tutkimustunnusnumerot
- 080092
- 08-C-0092
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .