AZD2281 Plus Carboplatina para tratar câncer de mama e ovário
Um estudo de fase I com uma coorte de expansão do inibidor de PARP AZD2281 (KU-0059436) combinado com carboplatina em câncer de mama e ovário em portadores de mutação BRCA1/2 (câncer familiar de mama e ovário) e câncer de mama e ovário triplo negativo esporádico
Fundo:
- A carboplatina é aprovada pela Food and Drug Administration para tratar o câncer.
- AZD2281 é uma droga experimental em uma classe de agentes chamados inibidores de PARP. PARP é uma proteína que está envolvida na reparação de danos no DNA; Os inibidores de PARP interferem nesse processo.
Objetivos.
- Determinar as doses ideais de AZD2281 e carboplatina que podem ser usadas com segurança em pacientes com câncer de mama e ovário.
- Avaliar a resposta do tumor à combinação de drogas e determinar os efeitos colaterais do tratamento.
Elegibilidade:
-Pacientes com 18 anos de idade ou mais com câncer de mama ou ovário que tenham histórico familiar de câncer ou que tenham uma mutação BRCA1 ou BRCA2.
Projeto:
- Neste estudo de escalonamento de dose, o primeiro pequeno grupo de pacientes recebe as menores doses de estudo de AZD2281 e carboplatina. Os grupos subseqüentes recebem doses cada vez maiores primeiro de AZD2281 e depois de carboplatina, desde que o grupo anterior não tenha experimentado efeitos colaterais inaceitáveis. Quando a dose segura mais alta é determinada, os pacientes adicionais recebem essa dose.
- Os pacientes recebem tratamento em ciclos de 21 dias como segue: AZD2281 por via oral duas vezes ao dia todos os dias; carboplatina através de uma veia no dia 8 de cada ciclo. O tratamento pode continuar até que não seja mais benéfico.
- As avaliações durante o tratamento incluem o seguinte:
- Exame físico 1 semana após o início do tratamento e depois a cada 3 semanas.
- Exames de sangue semanais durante as primeiras 4 semanas de tratamento e depois a cada 3 semanas.
- Tomografias computadorizadas ou outros exames de imagem, como ultrassom ou ressonância magnética, a cada 6 semanas para avaliar o tumor.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Fundo:
AZD2281 (KU-0059436) é um inibidor oral de PARP-1 e PART-2 que afeta o crescimento do tumor ao prejudicar a capacidade da célula de reparar o DNA danificado. A carboplatina causa reticulação covalente de DNA com forquilhas de replicação estagnadas que normalmente seriam reparadas por meio de reparo por excisão de nucleotídeos e recombinação homóloga (HR).
Demonstrou-se que os cânceres esporádicos de mama (triplo negativo) e de ovário exibem um fenótipo semelhante ao BRCA1.
As proteínas BRCA1/2 têm uma função crítica na via de reparo do DNA homólogo. Os portadores da mutação BRCA1/2 apresentam alto risco de câncer de mama e ovário, e risco aumentado de câncer pancreático e câncer de próstata. Foi demonstrado que os portadores de mutações têm maior suscetibilidade a agentes que danificam o DNA, como as platinas.
Células deficientes em BRCA1/2 demonstraram ser sensíveis à inibição de PARP isoladamente e em combinação com agentes que danificam o DNA.
A combinação desses dois agentes em um cenário de insuficiência cardíaca em neoplasias potencialmente malignas com mutação BRCA1/2 pode resultar em efeito antitumoral sinérgico.
Objetivos.
Determinar a segurança e a toxicidade da combinação de AZD2281 e carboplatina em pacientes com câncer de mama e ovário recorrente associado a BRCA1/2 ou familiar (coorte 1, Grupo A), pacientes com câncer de ovário seroso sem alto risco (Grupo B) e não pacientes com câncer de mama triplo negativo de alto risco (Grupo C).
Determinar a farmacodinâmica, estimativas de alterações bioquímicas nas vias de apoptose e transdução de sinal PARP em células tumorais e estromais em resposta ao tratamento de uma coorte de expansão (coorte 2) no MTD de forma piloto.
Elegibilidade:
Adultos com CA de mama ou ovário metastático ou irressecável e para os quais não existem terapias curativas padrão ou não são mais eficazes.
Mutação BRCA1/2 deletéria documentada ou uma pontuação BRCAPRO maior ou igual a 30%.
Câncer de ovário seroso sem alto risco (histórico familiar negativo, escore BRCAPRO menor ou igual a 20% ou teste de mutação BRCA1/2 negativo).
ER negativo documentado, PR negativo, câncer de mama Her2neu negativo (histórico familiar negativo e/ou pontuação BRCAPRO menor ou igual a 10% (ou teste de mutação BRCA1/2 negativo).
Os pacientes devem estar sem quimioterapia prévia, radioterapia, terapia hormonal ou terapia biológica por pelo menos 4 semanas.
Todos os pacientes inscritos na coorte 2 devem ter pelo menos uma lesão passível de biópsia.
Status de desempenho ECOG 0-2 e função adequada de órgão e medula.
Projeto:
Os pacientes receberão AZD2281 nos dias 1-7 de cada ciclo de 21 dias para maximizar a inibição de PARP com administração de carboplatina no dia 2. Carboplatina será então administrada a cada 3 semanas e com continuação de AZD2281 BID nos dias 1-7 de cada ciclo de 21 dias.
AZD2281 ou carboplatina serão escalonados sequencialmente na Coorte 1 (Grupos A, B e C) e, após a determinação da dose máxima tolerada, a Coorte 2 será inscrita para avaliação dos endpoints translacionais.
Os pacientes serão avaliados quanto à toxicidade na clínica a cada 3 semanas e a cada dois ciclos quanto à resposta usando os critérios RECIST. A visita clínica será alterada para a cada 4 semanas quando os pacientes continuarem a permanecer no estudo por mais de dois anos sem doença ou doença mínima. Estudos de imagem serão obtidos a cada 3 ciclos para pacientes que permanecerem no estudo por mais de quatro anos. A visita clínica será alterada para bimestre (+/- 7 dias) e os exames de imagem serão obtidos a cada quatro meses (+/- 7 dias) para pacientes que permanecerem no estudo por mais de cinco anos.
Biópsias tumorais e amostras de plasma e soro serão obtidas de pacientes na Coorte 2 antes do tratamento (biópsia obrigatória), antes do tratamento no ciclo 2, dia 1 e no momento da progressão da doença (biópsias opcionais). Biópsias de tumor (opcional) também serão feitas de "super respondedores" na Coorte 1 que tiveram uma resposta duradoura por mais de dois anos.
Um mínimo de 84 e um máximo de 101 pacientes serão necessários para atingir os objetivos do estudo.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
- CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
Os pacientes devem ter câncer de mama e/ou ovário epitelial, câncer peritoneal primário e/ou câncer de trompa de Falópio confirmado histológica ou citologicamente no NCI que é metastático ou irressecável e para o qual medidas curativas padrão não existem ou não são
mais eficaz.
Todos os pacientes da coorte 1 devem ter doença mensurável e/ou avaliável.
Os pacientes na coorte de expansão 2 devem ter doença passível de biópsia com segurança, conforme determinado por um radiologista intervencionista, e devem concordar com a primeira biópsia obrigatória (as outras duas biópsias são opcionais).
Pacientes com câncer de mama com doença localmente avançada e irressecável devem ter sido previamente tratadas com terapia padrão.
Não há limite para o número de terapias anteriores.
Os pacientes devem ter pelo menos 6 meses desde sua última exposição à platina.
Pacientes resistentes à platina podem participar.
Pacientes com reação alérgica a platina (até e incluindo grau 3 sem um protocolo de reação, e até e incluindo grau 2 em caso de pré-tratamento, mas não exposição gradual ao tratamento) ainda são elegíveis.
Idade maior ou igual a 18 anos.
Status de desempenho ECOG menor ou igual a 2 (Karnofsky maior ou igual a 60%).
Esperança de vida superior a 3 meses.
Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:
- hemoglobina maior ou igual a 10g/dL
- leucócitos maiores ou iguais a 3.000/mcL
- contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1.500/mcL
- plaquetas maiores ou iguais a 100.000/mcL
- bilirrubina total menor ou igual ao limite superior do normal (LSN) na ausência de síndrome de Gilbert
- AST(SGOT)/ALT(SGPT) menor ou igual a 2,5 X LSN
- depuração de creatinina maior ou igual a 60 mL/min na urina de 24 horas
OU
- creatinina sérica menor ou igual a 1,5 mg/dl
- Cálcio corrigido ou ionizado menor ou igual a LSN
- potássio dentro dos limites normais
Uma mutação germinativa BRCA 1/2 deletéria documentada ou pontuação BRCAPRO maior ou igual a 30% para pacientes inscritos no Grupo A.
Para pacientes inscritos no grupo de câncer de ovário epitelial seroso esporádico, Grupo B, história familiar negativa (escore BRCAPRO menor ou igual a 20% ou teste de mutação BRCA1/2 negativo).
Para pacientes inscritos no grupo de câncer de mama triplo negativo (ER-/PR-/Her2-), Grupo B, história familiar negativa e/ou pontuação BRCAPRO menor ou igual a 10% ou teste de mutação BRCA1/2 negativo).
Os efeitos do AZD no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes de platina são conhecidos por serem teratogênicos, homens e mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
Toxicidades de terapias anteriores contra o câncer devem ter recuperado para o grau 1 (definido pelo CTC 3.0). A neuropatia periférica crônica estável de grau 2 secundária à neurotoxicidade de terapias anteriores pode ser considerada caso a caso pelo investigador principal. Nenhum paciente com comprometimento funcional devido à neuropatia será elegível para o estudo. A hipomagnesemia não será considerada critério de exclusão. Os níveis de magnésio serão monitorados e repostos conforme indicação clínica. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
Pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 4 dias antes do início do estudo.
CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:
Pacientes que fizeram quimioterapia, terapia biológica, terapia hormonal (com exceção do raloxifeno ou outros aprovados para a saúde óssea) ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo.
Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental ou tê-los recebido nos últimos 28 dias.
Pacientes com metástases cerebrais conhecidas diagnosticadas dentro de 1 ano devem ser excluídos desta trilha clínica por causa de seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos.
---Pacientes com metástases cerebrais diagnosticadas há mais de 1 ano antes da entrada no estudo são elegíveis se receberam terapia esterilizante para o SNC (ressecção ou radiação) e estiveram livres de recorrência do SNC por um período completo de 1 ano.
Sangramento clinicamente significativo.
Incapacidade de engolir comprimidos.
Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
Mulheres grávidas e lactantes.
Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com AZD2281. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula, como a carboplatina.
Tratamento prévio com inibidor de PARP.
Cirurgia de grande porte nos últimos 28 dias.
Pacientes com tumores de mama localmente avançados que se apresentam para a terapia inicial ou pacientes com recorrência local (somente na mama ou na parede torácica) não serão elegíveis para este estudo
Para indivíduos nas coortes de expansão de dose, história de malignidades invasivas anteriores nos últimos 5 anos (com exceção de cânceres de pele não melanoma, câncer de bexiga não invasivo, câncer de endométrio estágio I ou câncer cervical curado por ressecção cirúrgica).
Pacientes com história de reação alérgica de grau 4 a platina
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Braço 1
Escalonamento de dose padrão
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Coorte 1: Aumento da dose: AZD2281 po bid qd + IV carboplatina D8 de cada ciclo de 21 dias.;
Coorte 2: Coorte expandida tratada no MTD da combinação identificada na Coorte 1.
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Experimental: Braço 2
Coorte expandida
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Coorte 1: Aumento da dose: AZD2281 po bid qd + IV carboplatina D8 de cada ciclo de 21 dias.;
Coorte 2: Coorte expandida tratada no MTD da combinação identificada na Coorte 1.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Segurança/Toxicidade
Prazo: Fim do tratamento
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Determinar a segurança e a toxicidade da combinação de AZD2281 (KU-0059436) e carboplatina em pacientes com câncer de mama e ovário familiar ou associado a BRCA1/2 recorrente, em pacientes com câncer de ovário seroso de baixo risco genético recorrente e em pacientes com câncer de ovário seroso recorrente de baixo risco genético e triplo negativo recorrente com baixo risco genético pacientes com câncer de mama.
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Fim do tratamento
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Avalie a atividade clínica da combinação; Determinar alterações bioquímicas na poli(ADP-ribose) polimerase (PARP) e atividade H2AX em células mononucleares e em tumor em resposta ao tratamento
Prazo: Fim do tratamento
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Avalie a atividade clínica da combinação; Determinar alterações bioquímicas na poli(ADP-ribose) polimerase (PARP) e atividade H2AX em células mononucleares e em tumor em resposta ao tratamento
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Fim do tratamento
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Jung-Min Lee, M.D., National Cancer Institute (NCI)
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Shamseddine AI, Farhat FS. Platinum-based compounds for the treatment of metastatic breast cancer. Chemotherapy. 2011;57(6):468-87. doi: 10.1159/000334093. Epub 2012 Jan 10.
- Alderson T. New targets for cancer chemotherapy--poly(ADP-ribosylation) processing and polyisoprene metabolism. Biol Rev Camb Philos Soc. 1990 Nov;65(4):623-41. doi: 10.1111/j.1469-185x.1990.tb01240.x. No abstract available.
- Audebert M, Salles B, Calsou P. Involvement of poly(ADP-ribose) polymerase-1 and XRCC1/DNA ligase III in an alternative route for DNA double-strand breaks rejoining. J Biol Chem. 2004 Dec 31;279(53):55117-26. doi: 10.1074/jbc.M404524200. Epub 2004 Oct 21.
- Berger NA, Adams JW, Sikorski GW, Petzold SJ, Shearer WT. Synthesis of DNA and poly(adenosine diphosphate ribose) in normal and chronic lymphocytic leukemia lymphocytes. J Clin Invest. 1978 Jul;62(1):111-8. doi: 10.1172/JCI109094.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças de pele
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Neoplasias urogenitais
- Neoplasias por local
- Carcinoma
- Neoplasias Glandulares e Epiteliais
- Neoplasias Genitais Femininas
- Doenças do Sistema Endócrino
- Doenças ovarianas
- Doenças anexiais
- Distúrbios Gonadais
- Neoplasias das Glândulas Endócrinas
- Doenças da mama
- Doenças Genéticas, Congênitas
- Síndromes Neoplásicas Hereditárias
- Neoplasias da Mama
- Neoplasias ovarianas
- Carcinoma Epitelial Ovariano
- Síndrome hereditária de câncer de mama e ovário
- Agentes Antineoplásicos
- Carboplatina
Outros números de identificação do estudo
- 080092
- 08-C-0092
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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