AZD2281 Plus Carboplatine pour traiter le cancer du sein et des ovaires
Une étude de phase I avec une cohorte d'expansion de l'inhibiteur de PARP AZD2281 (KU-0059436) combiné avec du carboplatine dans le cancer du sein et de l'ovaire chez les porteurs de la mutation BRCA1/2 (cancer familial du sein et de l'ovaire) et le cancer du sein sporadique triple négatif et le cancer de l'ovaire
Arrière-plan:
- Le carboplatine est approuvé par la Food and Drug Administration pour traiter le cancer.
- AZD2281 est un médicament expérimental dans une classe d'agents appelés inhibiteurs PARP. PARP est une protéine impliquée dans la réparation des dommages à l'ADN ; Les inhibiteurs de PARP interfèrent avec ce processus.
Objectifs:
- Déterminer les doses optimales d'AZD2281 et de carboplatine qui peuvent être utilisées en toute sécurité chez les patientes atteintes d'un cancer du sein et de l'ovaire.
- Évaluer la réponse de la tumeur à l'association médicamenteuse et déterminer les effets secondaires du traitement.
Admissibilité:
-Patients de 18 ans ou plus atteints d'un cancer du sein ou de l'ovaire qui ont des antécédents familiaux de cancer ou qui ont une mutation BRCA1 ou BRCA2.
Conception:
- Dans cette étude d'escalade de dose, le premier petit groupe de patients reçoit les plus petites doses d'étude d'AZD2281 et de carboplatine. Les groupes suivants reçoivent des doses progressivement plus élevées d'abord d'AZD2281, puis de carboplatine tant que le groupe précédent n'a pas subi d'effets secondaires inacceptables. Lorsque la dose sûre la plus élevée est déterminée, d'autres patients reçoivent cette dose.
- Les patients reçoivent un traitement en cycles de 21 jours comme suit : AZD2281 par voie orale deux fois par jour tous les jours ; carboplatine dans une veine au jour 8 de chaque cycle. Le traitement peut se poursuivre jusqu'à ce qu'il ne soit plus bénéfique.
- Les évaluations pendant le traitement comprennent les éléments suivants :
- Examen physique 1 semaine après le début du traitement puis toutes les 3 semaines.
- Tests sanguins hebdomadaires pendant les 4 premières semaines de traitement puis toutes les 3 semaines.
- CT scans ou autres tests d'imagerie tels que l'échographie ou l'IRM toutes les 6 semaines pour évaluer la tumeur.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Arrière-plan:
AZD2281 (KU-0059436) est un inhibiteur oral de PARP-1 et PART-2 qui affecte la croissance tumorale en altérant la capacité de la cellule à réparer l'ADN endommagé. Le carboplatine provoque une réticulation covalente de l'ADN avec des fourches de réplication bloquées qui seraient généralement réparées par réparation par excision de nucléotide et recombinaison homologue (HR).
Il a été démontré que les cancers sporadiques du sein (triple négatif) et de l'ovaire présentent un phénotype de type BRCA1.
Les protéines BRCA1/2 ont une fonction critique dans la voie de réparation de l'ADN homologue. Les porteuses de la mutation BRCA1/2 présentent un risque élevé de cancer du sein et de l'ovaire, ainsi qu'un risque accru de cancer du pancréas et de cancer de la prostate. Il a été démontré que les porteurs de mutations ont une sensibilité accrue aux agents endommageant l'ADN, tels que les platines.
Les cellules déficientes en BRCA1/2 se sont avérées sensibles à l'inhibition de PARP seule et en combinaison avec des agents endommageant l'ADN.
La combinaison de ces deux agents dans un contexte de FC altérée dans les tumeurs malignes à mutation BRCA1/2 peut entraîner un effet antitumoral synergique.
Objectifs:
Déterminer l'innocuité et la toxicité de l'association d'AZD2281 et de carboplatine chez les patientes atteintes d'un cancer du sein et de l'ovaire récurrent associé à BRCA1/2 ou familial (cohorte 1, groupe A), les patientes atteintes d'un cancer séreux de l'ovaire à risque non élevé (groupe B) et les patientes non patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif à haut risque (groupe C).
Déterminer la pharmacodynamique, les estimations des changements biochimiques dans l'apoptose et les voies de transduction du signal PARP dans les cellules tumorales et stromales en réponse au traitement d'une cohorte d'expansion (cohorte 2) au MTD de manière pilote.
Admissibilité:
Adultes atteints d'AC mammaire ou ovarienne métastatique ou non résécable et pour lesquels les traitements curatifs standards n'existent pas ou ne sont plus efficaces.
Mutation BRCA1/2 délétère documentée ou score BRCAPRO supérieur ou égal à 30 %.
Cancer séreux de l'ovaire sans risque élevé (antécédents familiaux négatifs, score BRCAPRO inférieur ou égal à 20 % ou test de mutation BRCA1/2 négatif).
Cancer du sein documenté ER négatif, PR négatif, Her2neu négatif (antécédents familiaux négatifs et/ou score BRCAPRO inférieur ou égal à 10 % (ou test de mutation BRCA1/2 négatif).
Les patients doivent être en arrêt de chimiothérapie, de radiothérapie, d'hormonothérapie ou de thérapie biologique depuis au moins 4 semaines.
Tous les patients inclus dans la cohorte 2 doivent avoir au moins une lésion justiciable d'une biopsie.
Statut de performance ECOG 0-2 et fonction adéquate des organes et de la moelle.
Conception:
Les patients recevront AZD2281 pendant les jours 1 à 7 de chaque cycle de 21 jours afin de maximiser l'inhibition de la PARP avec l'administration de carboplatine le jour 2. Le carboplatine sera ensuite administré toutes les 3 semaines et avec la poursuite de l'AZD2281 BID les jours 1 à 7 de chaque cycle de 21 jours.
L'AZD2281 ou le carboplatine seront augmentés séquentiellement dans la cohorte 1 (groupes A, B et C), et une fois la dose maximale tolérée déterminée, la cohorte 2 sera inscrite pour l'évaluation des critères d'évaluation translationnels.
Les patients seront évalués pour la toxicité en clinique toutes les 3 semaines et tous les deux cycles pour la réponse en utilisant les critères RECIST. La visite à la clinique passera à toutes les 4 semaines lorsque les patients continueront à participer à l'étude plus de deux ans sans maladie ou avec une maladie minime. Des études d'imagerie seront obtenues tous les 3 cycles pour les patients qui restent dans l'étude plus de quatre ans. La visite à la clinique passera à tous les deux mois (+/- 7 jours) et les études d'imagerie seront obtenues tous les quatre mois (+/- 7 jours) pour les patients qui restent sur l'étude plus de cinq ans.
Des biopsies tumorales et des échantillons de plasma et de sérum seront obtenus des patients de la cohorte 2 avant le traitement (biopsie obligatoire), avant le traitement du cycle 2, jour 1, et au moment de la progression de la maladie (biopsies facultatives). Des biopsies tumorales (facultatives) seront également prélevées sur les « super-répondeurs » de la cohorte 1 qui ont eu une réponse durable de plus de deux ans.
Un minimum de 84 et un maximum de 101 patients seront nécessaires pour atteindre les objectifs de l'essai.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
- CRITÈRE D'INTÉGRATION:
Les patientes doivent avoir un cancer du sein et/ou de l'ovaire épithélial, un cancer péritonéal primitif et/ou un cancer des trompes de Fallope confirmé histologiquement ou cytologiquement au NCI, métastatique ou non résécable et pour lequel les mesures curatives standard n'existent pas ou ne sont pas
plus efficace.
Tous les patients de la cohorte 1 doivent avoir une maladie mesurable et/ou évaluable.
Les patients de la cohorte d'expansion 2 doivent avoir une maladie biopsible en toute sécurité telle que déterminée par un radiologue interventionnel et doivent accepter la première biopsie obligatoire (les deux autres biopsies facultatives).
Les patientes atteintes d'un cancer du sein avec une maladie localement avancée et non résécable doivent avoir été préalablement traitées avec un traitement standard.
Il n'y a pas de limite au nombre de traitements antérieurs.
Les patients doivent avoir au moins 6 mois depuis leur dernière exposition au platine.
Les patients résistants au platine peuvent participer.
Les patients présentant une réaction allergique aux platines (jusqu'au grade 3 inclus sans protocole de réaction, et jusqu'au grade 2 inclus face à un prétraitement, mais sans exposition progressive au traitement) sont toujours éligibles.
Âge supérieur ou égal à 18 ans.
Statut de performance ECOG inférieur ou égal à 2 (Karnofsky supérieur ou égal à 60%).
Espérance de vie supérieure à 3 mois.
Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :
- hémoglobine supérieure ou égale à 10g/dL
- leucocytessupérieur ou égal à 3 000/mcL
- nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1 500/mcL
- plaquettes supérieures ou égales à 100 000/mcL
- bilirubine totale inférieure ou égale à la limite supérieure de la normale (LSN) en l'absence de syndrome de Gilbert
- AST(SGOT)/ALT(SGPT) inférieur ou égal à 2,5 X LSN
- clairance de la créatinine supérieure ou égale à 60 mL/min dans les urines de 24 heures
OU
- créatinine sérique inférieure ou égale à 1,5 mg/dl
- Calcium corrigé ou ionisé inférieur ou égal à la LSN
- potassium dans les limites normales
Une mutation germinale BRCA 1/2 délétère documentée ou un score BRCAPRO supérieur ou égal à 30 % pour les patients inscrits dans le groupe A.
Pour les patientes inscrites dans le groupe cancer épithélial séreux sporadique de l'ovaire, groupe B, un antécédent familial négatif (score BRCAPRO inférieur ou égal à 20 % ou test de mutation BRCA1/2 négatif).
Pour les patientes inscrites dans le groupe cancer du sein triple négatif (ER-/PR-/Her2-), groupe B, antécédents familiaux négatifs et/ou score BRCAPRO inférieur ou égal à 10 % ou test de mutation BRCA1/2 négatif).
Les effets de l'AZD sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents à base de platine sont connus pour être tératogènes, les hommes et les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les patientes en âge de procréer doivent continuer à prendre une contraception pendant au moins trois mois après la dernière dose de traitement de l'étude.
Les toxicités des traitements antérieurs contre le cancer doivent avoir récupéré au grade 1 (défini par CTC 3.0). La neuropathie périphérique chronique stable de grade 2 secondaire à la neurotoxicité de traitements antérieurs peut être envisagée au cas par cas par le chercheur principal. Aucun patient présentant une déficience fonctionnelle due à une neuropathie ne sera éligible pour l'étude. L'hypomagnésémie ne sera pas considérée comme un critère d'exclusion. Les niveaux de magnésium seront surveillés et remplacés selon les indications cliniques. Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
Les patientes ayant un potentiel de reproduction doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 4 jours précédant le début de l'étude.
CRITÈRE D'EXCLUSION:
Patients ayant subi une chimiothérapie, une thérapie biologique, une hormonothérapie (à l'exception du raloxifène ou d'autres médicaments approuvés pour la santé des os) ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude.
Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux ou en avoir eu au cours des 28 jours précédents.
Les patients présentant des métastases cérébrales connues diagnostiquées dans un délai d'un an doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres.
--- Les patients présentant des métastases cérébrales diagnostiquées plus d'un an avant l'entrée à l'étude sont éligibles s'ils ont reçu un traitement stérilisant du SNC (résection ou radiothérapie) et s'ils n'ont pas récidivé pendant une période complète d'un an.
Saignement cliniquement significatif.
Incapacité à avaler des pilules.
Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
Femmes enceintes et allaitantes.
Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec AZD2281. De plus, ces patients présentent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement suppresseur de moelle comme le carboplatine.
Traitement antérieur avec un inhibiteur de PARP.
Chirurgie majeure au cours des 28 derniers jours.
Les patientes atteintes de tumeurs du sein localement avancées se présentant pour leur traitement initial, ou les patientes présentant une récidive locale (uniquement dans le sein ou la paroi thoracique) ne seront pas éligibles pour cet essai
Pour les sujets des cohortes d'extension de dose, antécédents de tumeurs malignes invasives au cours des 5 dernières années (à l'exception des cancers de la peau non mélanomateux, du cancer de la vessie non invasif, du cancer de l'endomètre de stade I ou du cancer du col de l'utérus guéri par résection chirurgicale).
Patients ayant des antécédents de réaction allergique de grade 4 aux platines
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Bras 1
Escalade de dose standard
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Cohorte 1 : Augmentation de la dose : AZD2281 po bid qd + IV carboplatine D8 de chaque cycle de 21 jours ;
Cohorte 2 : Cohorte élargie traitée à la DMT de la combinaison identifiée dans la Cohorte 1.
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Expérimental: Bras 2
Cohorte élargie
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Cohorte 1 : Augmentation de la dose : AZD2281 po bid qd + IV carboplatine D8 de chaque cycle de 21 jours ;
Cohorte 2 : Cohorte élargie traitée à la DMT de la combinaison identifiée dans la Cohorte 1.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Sécurité/Toxicité
Délai: Fin de traitement
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Déterminer l'innocuité et la toxicité de la combinaison d'AZD2281 (KU-0059436) et de carboplatine chez les patients atteints d'un cancer du sein et de l'ovaire récurrent associé à BRCA1/2 ou familial, chez les patients atteints d'un cancer de l'ovaire séreux récurrent à faible risque génétique et chez les patients triple négatif récurrents à faible risque génétique patientes atteintes d'un cancer du sein.
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Fin de traitement
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Évaluer l'activité clinique de la combinaison ; Déterminer les changements biochimiques de l'activité poly(ADP-ribose) polymérase (PARP) et H2AX dans les cellules mononucléaires et dans la tumeur en réponse au traitement
Délai: Fin de traitement
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Évaluer l'activité clinique de la combinaison ; Déterminer les changements biochimiques de l'activité poly(ADP-ribose) polymérase (PARP) et H2AX dans les cellules mononucléaires et dans la tumeur en réponse au traitement
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Fin de traitement
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Jung-Min Lee, M.D., National Cancer Institute (NCI)
Publications et liens utiles
Publications générales
- Shamseddine AI, Farhat FS. Platinum-based compounds for the treatment of metastatic breast cancer. Chemotherapy. 2011;57(6):468-87. doi: 10.1159/000334093. Epub 2012 Jan 10.
- Alderson T. New targets for cancer chemotherapy--poly(ADP-ribosylation) processing and polyisoprene metabolism. Biol Rev Camb Philos Soc. 1990 Nov;65(4):623-41. doi: 10.1111/j.1469-185x.1990.tb01240.x. No abstract available.
- Audebert M, Salles B, Calsou P. Involvement of poly(ADP-ribose) polymerase-1 and XRCC1/DNA ligase III in an alternative route for DNA double-strand breaks rejoining. J Biol Chem. 2004 Dec 31;279(53):55117-26. doi: 10.1074/jbc.M404524200. Epub 2004 Oct 21.
- Berger NA, Adams JW, Sikorski GW, Petzold SJ, Shearer WT. Synthesis of DNA and poly(adenosine diphosphate ribose) in normal and chronic lymphocytic leukemia lymphocytes. J Clin Invest. 1978 Jul;62(1):111-8. doi: 10.1172/JCI109094.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies de la peau
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Tumeurs urogénitales
- Tumeurs par site
- Carcinome
- Tumeurs, glandulaires et épithéliales
- Tumeurs génitales, femme
- Maladies du système endocrinien
- Maladies ovariennes
- Maladies annexielles
- Troubles gonadiques
- Tumeurs des glandes endocrines
- Maladies du sein
- Maladies génétiques, innées
- Syndromes néoplasiques, héréditaires
- Tumeurs mammaires
- Tumeurs ovariennes
- Carcinome épithélial ovarien
- Syndrome héréditaire du cancer du sein et des ovaires
- Agents antinéoplasiques
- Carboplatine
Autres numéros d'identification d'étude
- 080092
- 08-C-0092
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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