AZD2281 más carboplatino para tratar el cáncer de mama y de ovario
Un estudio de fase I con una cohorte de expansión del inhibidor de PARP AZD2281 (KU-0059436) combinado con carboplatino en cáncer de mama y de ovario en portadores de la mutación BRCA1/2 (cáncer de mama y de ovario familiar) y cáncer de mama y cáncer de ovario triple negativo esporádico
Fondo:
- El carboplatino está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos para tratar el cáncer.
- AZD2281 es un fármaco experimental de una clase de agentes llamados inhibidores de PARP. PARP es una proteína que está implicada en la reparación del daño del ADN; Los inhibidores de PARP interfieren con ese proceso.
Objetivos:
- Determinar las dosis óptimas de AZD2281 y carboplatino que se pueden usar de manera segura en pacientes con cáncer de mama y de ovario.
- Evaluar la respuesta del tumor a la combinación de fármacos y determinar los efectos secundarios del tratamiento.
Elegibilidad:
-Pacientes de 18 años o más con cáncer de mama o de ovario que tienen antecedentes familiares de cáncer o que tienen una mutación BRCA1 o BRCA2.
Diseño:
- En este estudio de escalada de dosis, el primer grupo pequeño de pacientes recibe las dosis de estudio más pequeñas de AZD2281 y carboplatino. Los grupos subsiguientes reciben dosis cada vez más altas de AZD2281 primero y luego de carboplatino, siempre que el grupo anterior no haya experimentado efectos secundarios inaceptables. Cuando se determina la dosis segura más alta, los pacientes adicionales reciben esa dosis.
- Los pacientes reciben tratamiento en ciclos de 21 días de la siguiente manera: AZD2281 por vía oral dos veces al día todos los días; carboplatino a través de una vena el día 8 de cada ciclo. El tratamiento puede continuar hasta que ya no sea beneficioso.
- Las evaluaciones durante el tratamiento incluyen lo siguiente:
- Examen físico 1 semana después de iniciar el tratamiento y luego cada 3 semanas.
- Exámenes de sangre semanalmente durante las primeras 4 semanas de tratamiento y luego cada 3 semanas.
- Tomografías computarizadas u otras pruebas de imagen como ultrasonido o resonancia magnética cada 6 semanas para evaluar el tumor.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Fondo:
AZD2281 (KU-0059436) es un inhibidor oral de PARP-1 y PART-2 que afecta el crecimiento tumoral al afectar la capacidad de la célula para reparar el ADN dañado. El carboplatino provoca la reticulación covalente del ADN con horquillas de replicación estancadas que normalmente se repararían mediante la reparación por escisión de nucleótidos y la recombinación homóloga (HR).
Se ha demostrado que los cánceres de mama (triple negativo) y de ovario esporádicos exhiben un fenotipo similar al BRCA1.
Las proteínas BRCA1/2 tienen una función crítica en la vía de reparación del ADN homólogo. Las portadoras de la mutación BRCA1/2 tienen un alto riesgo de cáncer de mama y de ovario, y un mayor riesgo de cáncer de páncreas y cáncer de próstata. Se ha demostrado que los portadores de mutaciones tienen una mayor susceptibilidad a los agentes que dañan el ADN, como los platinos.
Se ha demostrado que las células deficientes en BRCA1/2 son sensibles a la inhibición de PARP sola y en combinación con agentes que dañan el ADN.
La combinación de estos dos agentes en un contexto de alteración de la frecuencia cardíaca en tumores malignos con potencial de mutación BRCA1/2 puede dar como resultado un efecto antitumoral sinérgico.
Objetivos:
Determinar la seguridad y la toxicidad de la combinación de AZD2281 y carboplatino en pacientes con cáncer de mama y de ovario recurrente familiar o asociado a BRCA1/2 (cohorte 1, Grupo A), pacientes con cáncer de ovario seroso sin alto riesgo (Grupo B) y pacientes sin pacientes con cáncer de mama triple negativo de alto riesgo (Grupo C).
Determine la farmacodinámica, las estimaciones de los cambios bioquímicos en las vías de transducción de señales de apoptosis y PARP en células tumorales y estromales en respuesta al tratamiento de una cohorte de expansión (cohorte 2) en el MTD de forma piloto.
Elegibilidad:
Adultos con CA de mama u ovario que es metastásico o irresecable y para los cuales no existen terapias curativas estándar o ya no son efectivas.
Mutación nociva BRCA1/2 documentada o una puntuación BRCAPRO mayor o igual al 30 %.
Cáncer de ovario seroso de riesgo no alto (antecedentes familiares negativos, puntaje BRCAPRO menor o igual al 20% o prueba de mutación BRCA1/2 negativa).
Cáncer de mama documentado con ER negativo, PR negativo, Her2neu negativo (antecedentes familiares negativos y/o puntuación BRCAPRO menor o igual al 10 % (o prueba de mutación BRCA1/2 negativa).
Los pacientes deben estar sin quimioterapia previa, radioterapia, terapia hormonal o terapia biológica durante al menos 4 semanas.
Todos los pacientes incluidos en la cohorte 2 deben tener al menos una lesión susceptible de biopsia.
Estado funcional ECOG 0-2 y función adecuada de órganos y médula.
Diseño:
Los pacientes recibirán AZD2281 durante los días 1 a 7 de cada ciclo de 21 días para maximizar la inhibición de PARP con la administración de carboplatino el día 2. Luego se administrará carboplatino cada 3 semanas y con continuación de AZD2281 BID los días 1 a 7 de cada ciclo de 21 días.
AZD2281 o carboplatino se escalarán secuencialmente en la Cohorte 1 (Grupos A, B y C), y después de determinar la dosis máxima tolerada, la Cohorte 2 se inscribirá para la evaluación de los criterios de valoración traslacionales.
Se evaluará la toxicidad de los pacientes en la clínica cada 3 semanas y cada dos ciclos para determinar la respuesta utilizando los criterios RECIST. La visita a la clínica se cambiará a cada 4 semanas cuando los pacientes permanezcan en el estudio por más de dos años sin enfermedad o con enfermedad mínima. Los estudios de imágenes se obtendrán cada 3 ciclos para los pacientes que permanezcan en el estudio por más de cuatro años. La visita a la clínica se cambiará a cada dos meses (+/- 7 días) y los estudios por imágenes se obtendrán cada cuatro meses (+/- 7 días) para los pacientes que permanezcan en el estudio por más de cinco años.
Se obtendrán biopsias tumorales y muestras de plasma y suero de los pacientes de la Cohorte 2 antes del tratamiento (biopsia obligatoria), antes del tratamiento en el ciclo 2, día 1 y en el momento de la progresión de la enfermedad (biopsias opcionales). También se tomarán biopsias tumorales (opcionales) de los "súper respondedores" de la Cohorte 1 que hayan tenido una respuesta duradera durante más de dos años.
Serán necesarios un mínimo de 84 y un máximo de 101 pacientes para alcanzar los objetivos del ensayo.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
- CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
Los pacientes deben tener cáncer de mama y/o de ovario epitelial, cáncer peritoneal primario y/o cáncer de las trompas de Falopio confirmado histológica o citológicamente en el NCI que sea metastásico o no resecable y para el cual no existan o no existan medidas curativas estándar.
más efectivo.
Todos los pacientes de la cohorte 1 deben tener una enfermedad medible y/o evaluable.
Los pacientes en la cohorte de expansión 2 deben tener una enfermedad biopsiable de manera segura según lo determine un radiólogo intervencionista y deben aceptar la primera biopsia obligatoria (las otras dos biopsias son opcionales).
Las pacientes con cáncer de mama con enfermedad localmente avanzada e irresecable deben haber sido tratadas previamente con la terapia estándar.
No hay límite en el número de tratamientos previos.
Los pacientes deben tener al menos 6 meses desde su última exposición al platino.
Pueden participar pacientes resistentes al platino.
Los pacientes con reacción alérgica a los platinos (hasta e incluyendo el grado 3 sin un protocolo de reacción, y hasta e incluyendo el grado 2 frente al tratamiento previo, pero sin exposición gradual al tratamiento) siguen siendo elegibles.
Edad mayor o igual a 18 años.
Estado funcional ECOG menor o igual a 2 (Karnofsky mayor o igual al 60%).
Esperanza de vida superior a 3 meses.
Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:
- hemoglobina mayor o igual a 10 g/dL
- leucocitos mayor o igual a 3.000/mcL
- recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1500/mcL
- plaquetas mayores o iguales a 100.000/mcL
- bilirrubina total inferior o igual al límite superior de la normalidad (LSN) en ausencia del síndrome de Gilbert
- AST(SGOT)/ALT(SGPT) inferior o igual a 2,5 X ULN
- aclaramiento de creatinina mayor o igual a 60 ml/min en orina de 24 horas
O
- creatinina sérica inferior o igual a 1,5 mg/dl
- Calcio corregido o ionizado menor o igual a LSN
- potasio dentro de los límites normales
Una mutación germinal BRCA 1/2 nociva documentada o una puntuación BRCAPRO mayor o igual al 30 % para los pacientes que se inscriben en el Grupo A.
Para las pacientes que se inscriben en el grupo de cáncer de ovario epitelial seroso esporádico, Grupo B, antecedentes familiares negativos (puntaje BRCAPRO menor o igual al 20 % o prueba de mutación BRCA1/2 negativa).
Para pacientes inscritas en el grupo de cáncer de mama triple negativo (ER-/PR-/Her2-), grupo B, antecedentes familiares negativos y/o puntuación BRCAPRO inferior o igual al 10 % o prueba de mutación BRCA1/2 negativa).
Se desconocen los efectos de AZD en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes de platino son teratogénicos, los hombres y las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los pacientes en edad fértil deben continuar con la anticoncepción durante al menos tres meses después de la última dosis de la terapia en estudio.
Las toxicidades de terapias anteriores contra el cáncer deben haberse recuperado al grado 1 (definido por CTC 3.0). El investigador principal puede considerar caso por caso la neuropatía periférica crónica estable de grado 2 secundaria a la neurotoxicidad de terapias anteriores. Ningún paciente con deterioro funcional debido a neuropatía será elegible para el estudio. La hipomagnesemia no se considerará un criterio de exclusión. Los niveles de magnesio serán monitoreados y reemplazados según lo indicado clínicamente. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
Las pacientes con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 4 días anteriores al inicio del estudio.
CRITERIO DE EXCLUSIÓN:
Pacientes que hayan recibido quimioterapia, terapia biológica, terapia hormonal (con la excepción de raloxifeno u otras aprobadas para la salud ósea) o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio.
Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación o que los hayan tenido en los 28 días anteriores.
Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas diagnosticadas dentro de 1 año deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
---Los pacientes con metástasis cerebrales diagnosticadas más de 1 año antes del ingreso al estudio son elegibles si recibieron terapia de esterilización en el SNC (resección o radiación) y han estado libres de recurrencia del SNC durante un período completo de 1 año.
Sangrado clínicamente significativo.
Incapacidad para tragar pastillas.
Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
Mujeres embarazadas y lactantes.
Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con AZD2281. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea, como el carboplatino.
Tratamiento previo con inhibidor de PARP.
Cirugía mayor en los últimos 28 días.
Las pacientes con tumores de mama localmente avanzados que se presenten para su terapia inicial o las pacientes con recurrencia local (solo en la mama o la pared torácica) no serán elegibles para este ensayo.
Para sujetos en las cohortes de expansión de dosis, antecedentes de neoplasias malignas invasivas previas en los últimos 5 años (con la excepción de cánceres de piel no melanomatosos, cáncer de vejiga no invasivo, cáncer de endometrio en estadio I o cáncer de cuello uterino curado mediante resección quirúrgica).
Pacientes con antecedentes de reacción alérgica de grado 4 a los platinos
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Brazo 1
Escalada de dosis estándar
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Cohorte 1: escalada de dosis: AZD2281 po bid qd + IV carboplatino D8 de cada ciclo de 21 días;
Cohorte 2: Cohorte ampliada tratada en el MTD de la combinación identificada en la Cohorte 1.
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Experimental: Brazo 2
Cohorte ampliada
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Cohorte 1: escalada de dosis: AZD2281 po bid qd + IV carboplatino D8 de cada ciclo de 21 días;
Cohorte 2: Cohorte ampliada tratada en el MTD de la combinación identificada en la Cohorte 1.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Seguridad/Toxicidad
Periodo de tiempo: Fin del tratamiento
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Determinar la seguridad y la toxicidad de la combinación de AZD2281 (KU-0059436) y carboplatino en pacientes con cáncer de mama y de ovario familiar o asociado a BRCA1/2 recurrente, en pacientes con cáncer de ovario seroso de bajo riesgo genético recurrente y en pacientes con cáncer de ovario seroso de bajo riesgo genético recurrente pacientes con cáncer de mama.
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Fin del tratamiento
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Evaluar la actividad clínica de la combinación; Determinar los cambios bioquímicos en la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) y la actividad H2AX en células mononucleares y en tumores en respuesta al tratamiento
Periodo de tiempo: Fin del tratamiento
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Evaluar la actividad clínica de la combinación; Determinar los cambios bioquímicos en la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) y la actividad H2AX en células mononucleares y en tumores en respuesta al tratamiento
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Fin del tratamiento
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Jung-Min Lee, M.D., National Cancer Institute (NCI)
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Shamseddine AI, Farhat FS. Platinum-based compounds for the treatment of metastatic breast cancer. Chemotherapy. 2011;57(6):468-87. doi: 10.1159/000334093. Epub 2012 Jan 10.
- Alderson T. New targets for cancer chemotherapy--poly(ADP-ribosylation) processing and polyisoprene metabolism. Biol Rev Camb Philos Soc. 1990 Nov;65(4):623-41. doi: 10.1111/j.1469-185x.1990.tb01240.x. No abstract available.
- Audebert M, Salles B, Calsou P. Involvement of poly(ADP-ribose) polymerase-1 and XRCC1/DNA ligase III in an alternative route for DNA double-strand breaks rejoining. J Biol Chem. 2004 Dec 31;279(53):55117-26. doi: 10.1074/jbc.M404524200. Epub 2004 Oct 21.
- Berger NA, Adams JW, Sikorski GW, Petzold SJ, Shearer WT. Synthesis of DNA and poly(adenosine diphosphate ribose) in normal and chronic lymphocytic leukemia lymphocytes. J Clin Invest. 1978 Jul;62(1):111-8. doi: 10.1172/JCI109094.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades de la piel
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Neoplasias urogenitales
- Neoplasias por sitio
- Carcinoma
- Neoplasias Glandulares y Epiteliales
- Neoplasias Genitales Femeninas
- Enfermedades del sistema endocrino
- Enfermedades Ováricas
- Enfermedades anexiales
- Trastornos gonadales
- Neoplasias de glándulas endocrinas
- Enfermedades de los senos
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Síndromes Neoplásicos Hereditarios
- Neoplasias de mama
- Neoplasias Ováricas
- Carcinoma Epitelial De Ovario
- Síndrome de cáncer de mama y de ovario hereditario
- Agentes antineoplásicos
- Carboplatino
Otros números de identificación del estudio
- 080092
- 08-C-0092
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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