AZD2281 Plus Carboplatin a mell- és petefészekrák kezelésére
Fázisú vizsgálat az AZD2281 PARP-inhibitor (KU-0059436) expanziós csoportjával karboplatinnal kombinálva emlő- és petefészekrákban BRCA1/2 mutációhordozókban (családi emlő- és petefészekrák), valamint sporadikus hármasrák- és petefészekrák
Háttér:
- A karboplatint a Food and Drug Administration jóváhagyta a rák kezelésére.
- Az AZD2281 egy kísérleti gyógyszer a PARP-inhibitoroknak nevezett szerek osztályában. A PARP egy fehérje, amely részt vesz a DNS-károsodás helyreállításában; A PARP-gátlók zavarják ezt a folyamatot.
Célok:
- Az AZD2281 és a karboplatin optimális dózisának meghatározása, amely biztonságosan alkalmazható emlő- és petefészekrákos betegeknél.
- A daganat gyógyszer-kombinációra adott válaszának értékelése és a kezelés mellékhatásainak meghatározása.
Jogosultság:
- 18 éves vagy annál idősebb emlő- vagy petefészekrákban szenvedő betegek, akiknek a családjában előfordult rák, vagy BRCA1- vagy BRCA2-mutációjuk van.
Tervezés:
- Ebben a dóziseszkalációs vizsgálatban a betegek első kis csoportja kapja a legkisebb vizsgálati dózisokat az AZD2281-ből és a karboplatinból. A következő csoportok fokozatosan magasabb dózisokat kapnak először AZD2281-ből, majd karboplatinból mindaddig, amíg az előző csoport nem tapasztalt elfogadhatatlan mellékhatásokat. A legmagasabb biztonságos dózis meghatározásakor további betegek kapják ezt az adagot.
- A betegek 21 napos ciklusokban részesülnek kezelésben az alábbiak szerint: AZD2281 szájon át naponta kétszer; karboplatinnal alaposan be kell adni a vénát minden ciklus 8. napján. A kezelés addig folytatható, amíg már nem hasznos.
- A kezelés során végzett értékelések a következők:
- Fizikális vizsgálat 1 héttel a kezelés megkezdése után, majd 3 hetente.
- Vérvizsgálat a kezelés első 4 hetében hetente, majd 3 hetente.
- CT-vizsgálatok vagy egyéb képalkotó vizsgálatok, például ultrahang vagy MRI 6 hetente a daganat értékelésére.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
Háttér:
Az AZD2281 (KU-0059436) egy orális PARP-1 és PART-2 inhibitor, amely befolyásolja a tumor növekedését azáltal, hogy rontja a sejt azon képességét, hogy helyreállítsák a sérült DNS-t. A karboplatin kovalens keresztkötést okoz a DNS-ben elakadt replikációs villákkal, amelyeket általában nukleotid-kivágással és homológ rekombinációval (HR) javítanak.
A szórványos mellrák (hármas negatív) és petefészekrák kimutatták, hogy a BRCA1-hez hasonló fenotípust mutatnak.
A BRCA1/2 fehérjék kritikus szerepet töltenek be a homológ DNS-javító útvonalban. A BRCA1/2 mutációhordozók nagy kockázatnak vannak kitéve a mell- és petefészekrák, valamint a hasnyálmirigyrák és a prosztatarák fokozott kockázatának. Kimutatták, hogy a mutációhordozók fokozott érzékenységet mutatnak a DNS-károsító szerekkel, például a platinákkal szemben.
A BRCA1/2 hiányos sejtekről kimutatták, hogy érzékenyek a PARP gátlására önmagában és DNS-károsító szerekkel kombinálva.
E két szer kombinálása a BRCA1/2 mutációt hordozó rosszindulatú daganatok károsodott HR hátterében szinergikus daganatellenes hatást eredményezhet.
Célok:
Határozza meg az AZD2281 és a karboplatin kombináció biztonságosságát és toxicitását BRCA1/2-vel összefüggő vagy családi visszatérő emlő- és petefészekrákos betegeknél (1. kohorsz, A csoport), nem magas kockázatú savós petefészekrákos betegeknél (B csoport) és nem magas kockázatú hármas negatív emlőrákos betegek (C csoport).
Határozza meg a farmakodinámiát, a biokémiai változások becslését az apoptózisban és a PARP jelátviteli útvonalakban tumor- és stromasejtekben, válaszul egy expanziós kohorsz (2. kohorsz) kezelésére az MTD-n kísérleti jelleggel.
Jogosultság:
Áttétes vagy nem reszekálható emlő- vagy petefészek CA-ban szenvedő felnőttek, amelyekre nem léteznek vagy már nem hatékonyak a szokásos gyógyító terápiák.
Dokumentált káros BRCA1/2 mutáció vagy 30%-nál nagyobb vagy egyenlő BRCAPRO pontszám.
Nem magas kockázatú savós petefészekrák (negatív családi anamnézis, 20%-nál kisebb vagy egyenlő BRCAPRO pontszám vagy negatív BRCA1/2 mutációs teszt).
Dokumentált ER-negatív, PR-negatív, Her2neu-negatív emlőrák (negatív családi anamnézis és/vagy BRCAPRO pontszám 10%-nál kisebb vagy egyenlő (vagy negatív BRCA1/2 mutációs teszt).
A betegeknek legalább 4 hétig ki kell zárniuk az előzetes kemoterápiát, sugárterápiát, hormonterápiát vagy biológiai terápiát.
A 2. kohorszba beírt összes betegnek legalább egy biopsziára alkalmas lézióval kell rendelkeznie.
ECOG teljesítmény állapota 0-2 és megfelelő szervi és csontvelői funkció.
Tervezés:
A betegek minden 21 napos ciklus 1-7. napján AZD2281-et kapnak, hogy maximalizálják a PARP-gátlást a 2. napon történő karboplatin beadásával. A karboplatint ezután 3 hetente, majd az AZD2281-et BID adják be minden 21 napos ciklus 1-7. napján.
Az AZD2281-et vagy a karboplatint szekvenciálisan növelik az 1. kohorszban (A, B és C csoport), és a maximális tolerálható dózis meghatározása után a 2. kohorszot besorolják a transzlációs végpontok értékelésére.
A betegek toxicitását 3 hetente és minden második ciklusban értékelik a klinikán a RECIST kritériumok alapján. A klinikai látogatás 4 hetente történik, ha a betegek két évnél tovább maradnak a vizsgálatban, betegség nélkül vagy minimális mértékben. Képalkotó vizsgálatokat 3 ciklusonként végeznek azon betegek esetében, akik négy évnél tovább maradnak a vizsgálatban. A klinikai látogatást kéthavonta (+/- 7 naponként), a képalkotó vizsgálatokat pedig négyhavonta (+/- 7 naponként) végzik el azoknál a betegeknél, akik öt évnél tovább maradnak a vizsgálatban.
Tumorbiopsziát, valamint plazma- és szérummintákat vesznek a 2. kohorszba tartozó betegektől a kezelés előtt (biopszia kötelező), a kezelés előtt a 2. ciklusban, az 1. napon és a betegség progressziójának időpontjában (biopszia nem kötelező). Tumorbiopsziát (opcionális) az 1. kohorsz „szuperreagálóitól” is vesznek, akiknek két évnél hosszabb ideig volt tartós válaszuk.
A vizsgálat céljainak eléréséhez legalább 84 és legfeljebb 101 betegre lesz szükség.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Egyesült Államok, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
- BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:
A betegeknek emlő- és/vagy epiteliális petefészekrákban, primer hashártyarákban és/vagy petevezetékrákban kell szenvedniük az NCI-n szövettani vagy citológiailag igazolt, áttétes vagy nem reszekálható, és amelyre nem léteznek vagy nem léteznek standard gyógyító intézkedések.
hosszabb ideig hatékony.
Az 1. kohorszba tartozó összes betegnek mérhető és/vagy értékelhető betegséggel kell rendelkeznie.
A 2. expanziós csoportba tartozó betegeknek biztonságosan biopsziás betegségben kell szenvedniük, amelyet egy intervenciós radiológus állapított meg, és el kell fogadniuk az első kötelező biopsziát (a másik két biopszia opcionális).
A lokálisan előrehaladott, nem reszekálható betegségben szenvedő emlőrákos betegeket korábban szokásos terápiával kezelték.
A korábbi terápiák száma nincs korlátozva.
A betegeknek legalább 6 hónaposnak kell lenniük az utolsó platina expozíció után.
Platina-rezisztens betegek is részt vehetnek.
Továbbra is jogosultak a platinára allergiás reakcióban szenvedő betegek (3-as fokozatig reakcióprotokoll nélkül, és 2-es fokozatig bezárólag a kezelés előtti, de nem fokozatos kezelési expozíció esetén).
18 évnél nagyobb vagy egyenlő életkor.
Az ECOG teljesítmény állapota kisebb vagy egyenlő, mint 2 (Karnofsky nagyobb vagy egyenlő, mint 60%).
A várható élettartam több mint 3 hónap.
A betegeknek normális szerv- és csontvelőfunkciókkal kell rendelkezniük az alábbiak szerint:
- 10 g/dl vagy annál nagyobb hemoglobin
- 3000/mcL vagy annál nagyobb leukociták
- abszolút neutrofilszám 1500/mcL vagy annál nagyobb
- 100 000/mcL vagy annál nagyobb vérlemezkék
- Gilbert-szindróma hiányában az összbilirubin a normálérték felső határánál (ULN) vagy azzal egyenlő
- AST(SGOT)/ALT(SGPT) kisebb vagy egyenlő, mint 2,5 X ULN
- kreatinin-clearance 60 ml/perc vagy nagyobb, 24 órás vizelet alapján
VAGY
- szérum kreatinin 1,5 mg/dl vagy annál kisebb
- korrigált vagy ionizált kalcium kisebb vagy egyenlő, mint ULN
- kálium a normál határokon belül
Dokumentált káros BRCA 1/2 csíravonal mutáció vagy BRCAPRO pontszám 30%-nál nagyobb vagy egyenlő az A csoportba beiratkozott betegeknél.
A sporadikus savós epiteliális petefészekrák csoportba, a B csoportba beiratkozott betegek esetében negatív családi anamnézis (BRCAPRO pontszám 20%-nál kisebb vagy negatív BRCA1/2 mutációs teszt).
A hármas negatív emlőrák (ER-/PR-/Her2-) csoportba, B csoportba beíratott betegek esetében negatív családi anamnézis és/vagy 10%-nál kisebb vagy egyenlő BRCAPRO pontszám vagy negatív BRCA1/2 mutációs teszt).
Az AZD hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, és mivel a platina hatóanyagokról ismert, hogy teratogén hatásúak, a fogamzóképes korú férfiaknak és nőknek bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer; absztinencia) használatába a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. A fogamzóképes korú betegeknek a vizsgálatban szereplő utolsó terápiaadag után legalább három hónapig folytatniuk kell a fogamzásgátlást.
A korábbi rákterápiákból származó toxicitásoknak 1-es fokozatra kell helyreállniuk (a CTC 3.0 meghatározása szerint). A korábbi terápiákból eredő neurotoxicitás következtében kialakuló krónikus stabil, 2. fokozatú perifériás neuropátia eseti alapon mérlegelheti a vizsgálatvezetőt. A neuropátia miatt funkcionális károsodásban szenvedő betegek nem vehetnek részt a vizsgálatban. A hipomagnézia nem tekinthető kizárási kritériumnak. A magnéziumszintet a klinikai indikációknak megfelelően ellenőrizni kell és pótolni kell. Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot.
A reproduktív potenciállal rendelkező nőbetegeknek negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálat megkezdése előtt 4 napon belül.
KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:
Azok a betegek, akik kemoterápián, biológiai terápián, hormonterápián (raloxifen vagy más, a csontok egészségére jóváhagyott gyógyszer kivételével) vagy sugárterápián részesültek a vizsgálatba való belépés előtt 4 héten belül (6 héten belül nitrozoureák vagy mitomicin C esetében).
Előfordulhat, hogy a betegek nem kapnak más vizsgálati szert, vagy nem kaptak ilyeneket az elmúlt 28 napban.
Az 1 éven belül diagnosztizált agyi metasztázisokkal rendelkező betegeket ki kell zárni ebből a klinikai nyomvonalból rossz prognózisuk és azért, mert gyakran progresszív neurológiai diszfunkció alakul ki náluk, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését.
---Azok a betegek, akiknél agyi áttéteket diagnosztizáltak több mint 1 évvel a vizsgálatba való belépés előtt, akkor jogosultak arra, hogy központi idegrendszeri sterilizáló terápiát (reszekciót vagy sugárkezelést) kaptak, és teljes 1 éves perióduson át a központi idegrendszer kiújulásától mentesek.
Klinikailag jelentős vérzés.
A tabletták lenyelésének képtelensége.
Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/szociális helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
Terhes és szoptató nők.
A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő HIV-pozitív betegek nem jogosultak az AZD2281-gyel való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt. Ezenkívül ezeknél a betegeknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával, például karboplatinnal kezelik őket.
Korábbi PARP-gátló kezelés.
Nagy műtét az elmúlt 28 napban.
Azok a betegek, akik lokálisan előrehaladott emlődaganatban jelentkeznek a kezdeti terápia során, vagy olyan betegek, akiknek lokálisan (csak a mellben vagy a mellkasfalban) kiújulnak, nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban.
A dózisbővítési csoportba tartozó alanyok esetében az elmúlt 5 év során előforduló korábbi invazív rosszindulatú daganatok (kivéve a nem melanomás bőrrákot, a nem invazív hólyagrákot, az I. stádiumú méhnyálkahártyarákot vagy a műtéti reszekcióval gyógyított méhnyakrákot).
Betegek, akiknek a kórtörténetében 4. fokozatú allergiás reakció szerepel a platinára
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Nem véletlenszerű
- Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: 1. kar
Szabványos dózisemelés
|
1. kohorsz: Dózisemelés: AZD2281 po bid qd + IV carboplatin D8 minden 21 napos ciklusban.;
2. kohorsz: Az 1. kohorszban azonosított kombináció MTD-jével kezelt kiterjesztett kohorsz.
|
|
Kísérleti: 2. kar
Kibővített kohorsz
|
1. kohorsz: Dózisemelés: AZD2281 po bid qd + IV carboplatin D8 minden 21 napos ciklusban.;
2. kohorsz: Az 1. kohorszban azonosított kombináció MTD-jével kezelt kiterjesztett kohorsz.
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Biztonság/Toxikus
Időkeret: A kezelés vége
|
Határozza meg az AZD2281 (KU-0059436) és a karboplatin kombináció biztonságosságát és toxicitását visszatérő BRCA1/2-vel összefüggő vagy családi emlő- és petefészekrákos betegekben, visszatérő, alacsony genetikai kockázatú szeros petefészekrákos betegekben és visszatérő, alacsony genetikai kockázatú tripla negatív betegekben mellrákos betegek.
|
A kezelés vége
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Értékelje a kombináció klinikai aktivitását; Határozza meg a poli(ADP-ribóz) polimeráz (PARP) és a H2AX aktivitás biokémiai változásait mononukleáris sejtekben és daganatokban a kezelés hatására
Időkeret: A kezelés vége
|
Értékelje a kombináció klinikai aktivitását; Határozza meg a poli(ADP-ribóz) polimeráz (PARP) és a H2AX aktivitás biokémiai változásait mononukleáris sejtekben és daganatokban a kezelés hatására
|
A kezelés vége
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Nyomozók
- Kutatásvezető: Jung-Min Lee, M.D., National Cancer Institute (NCI)
Publikációk és hasznos linkek
Általános kiadványok
- Shamseddine AI, Farhat FS. Platinum-based compounds for the treatment of metastatic breast cancer. Chemotherapy. 2011;57(6):468-87. doi: 10.1159/000334093. Epub 2012 Jan 10.
- Alderson T. New targets for cancer chemotherapy--poly(ADP-ribosylation) processing and polyisoprene metabolism. Biol Rev Camb Philos Soc. 1990 Nov;65(4):623-41. doi: 10.1111/j.1469-185x.1990.tb01240.x. No abstract available.
- Audebert M, Salles B, Calsou P. Involvement of poly(ADP-ribose) polymerase-1 and XRCC1/DNA ligase III in an alternative route for DNA double-strand breaks rejoining. J Biol Chem. 2004 Dec 31;279(53):55117-26. doi: 10.1074/jbc.M404524200. Epub 2004 Oct 21.
- Berger NA, Adams JW, Sikorski GW, Petzold SJ, Shearer WT. Synthesis of DNA and poly(adenosine diphosphate ribose) in normal and chronic lymphocytic leukemia lymphocytes. J Clin Invest. 1978 Jul;62(1):111-8. doi: 10.1172/JCI109094.
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becslés)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
- Bőrbetegségek
- Neoplazmák szövettani típus szerint
- Neoplazmák
- Urogenitális neoplazmák
- Neoplazmák webhelyenként
- Karcinóma
- Neoplazmák, mirigyes és epiteliális
- Nemi szervek daganatai, nők
- Endokrin rendszer betegségei
- Petefészek betegségek
- Adnexális betegségek
- Gonád rendellenességek
- Endokrin mirigy neoplazmák
- Mellbetegségek
- Genetikai betegségek, veleszületett
- Neoplasztikus szindrómák, örökletes
- Mellrák neoplazmák
- Petefészek neoplazmák
- Karcinóma, petefészek epitélium
- Örökletes emlő- és petefészekrák szindróma
- Antineoplasztikus szerek
- Carboplatin
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- 080092
- 08-C-0092
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .