NSAIDによるバセドウ病のアジュバント治療（aGO研究） (aGO)

NSAIDによるバセドウ眼症の補助療法（aGO研究）

1. バックグラウンド。

   眼窩室の MRI / CT / 超音波検査を行うと、バセドウ病甲状腺中毒症患者の 98% が、内分泌眼症の臨床症状を伴わない眼障害の変化を示します (Burch 1993)。 したがって、バセドウ病患者のほぼ全員が、臨床的眼症を発症するリスクがあります。 タバコ暴露と放射性ヨウ素による治​​療は、眼症を引き起こす既知の要因ですが、他の要因は十分に定義されていません。 しかし、一卵性双生児の一致率は 20 ～ 50% であるため、環境要因と遺伝的要因の両方が重要であることはよく知られています。 興味深い観察結果の 1 つは、2 型糖尿病のためにピオグリタゾンで治療したときに臨床的眼症を発症した不活性で安定したグレーブス眼症の患者です (Starkey 2003)。 グレーブス眼症の発症機序の 1 つは眼窩脂肪生成の増加であり、グリタゾンは皮下脂肪組織の体積を増加させることが知られています。 眼症患者の眼窩線維芽細胞は、ロシグリタゾンに応答して脂肪細胞に分化することが示されています (Valyasevi 2002)。 グリタゾンは PPAR ガンマ アゴニストであり、内分泌眼症における PPAR ガンマ アンタゴニストの効果を研究することは興味深い可能性があります。 ジクロフェナクは、生理学的濃度で PPAR-γ と相互作用し、前脂肪細胞株 3T3-L1 の脂肪生成などの PPAR-γ 媒介効果に拮抗することが示されています (Adamsson 2002, Vondrichova 2007)。 さらに、ジクロフェナクは、例えば線維芽細胞、リンパ球および単球におけるプロスタグランジンの合成に影響を与えるシクロオキシゲナーゼの周知の阻害剤である。 PPAR-ガンマの天然のリガンドはプロスタグランジン J です (Forman 1995)。 結論として、ジクロフェナクのような NSAID は、プロスタグランジンの両方の合成に影響を与える可能性があり、同時に、PPAR-ガンマに対する天然のリガンドであるプロスタグランジン J2 の効果に拮抗する可能性があります。 我々は最近、COX-2を含む前初期遺伝子のアップレギュレーションが、重度の眼症患者の脂肪生成において重要な機能を持つことを示した(Lantz 2005)。 これまで、NSAID、インドメタシンによる眼症の治療について発表された研究は 1 つだけでした (Amemia 1982)。 7人の患者のみが研究されましたが、軟部組織の症状、眼球突出、眼筋の症状に影響がありました. 臨床的眼症を伴わないバセドウ病甲状腺中毒症の患者における眼球後部の形態学的変化の知識により、できるだけ早く相互作用することが重要である可能性があります。 したがって、患者が甲状腺中毒症の標準治療と並行して12か月間ジクロフェナクを投与される無作為化単盲検試験を開始する予定です。

2. トライアルデザイン

   この治験は多施設（マルメとストックホルム）の制御された単盲検デザインであり、被験者は治験とは独立した機関によってジクロフェナクを含むまたは含まない甲状腺機能低下薬に無作為に割り付けられます 治験の合計期間は 24 か月で、12 か月の治療が行われます甲状腺中毒症の定期的な治療に加えて、ジクロフェナクの有無にかかわらず。 フォローアップ期間は12ヶ月です。 甲状腺中毒症の主な治療法の決定は、マルメとストックホルムのルーチンに従って臨床用語に基づいており、TT96 のプロトコルに従って行われます。 患者は、甲状腺中毒症の主な治療法を選択した後、ジクロフェナクを併用するまたは併用しないアジュバント療法に無作為に割り付けられます。

   2.1 モニタリング

   この研究は、臨床試験の監視に関する正式な教育を受けた科学看護師によって監視されます。

3. 目的

主な目的

ジクロフェナクがバセドウ病患者の眼症の発症を予防できるかどうかを調べること。

二次的な目的は次のとおりです。

1. 眼症の診断時の活動を決定する
2. 甲状腺中毒症から眼症までの時間を決定する

3. 眼科疾患を必要とするコルチコステロイド患者の頻度を決定する

   3.1 エンドポイント

   試験の目的は、次のエンドポイントによって検討されます。

   効能

   一次エンドポイント:

   以下の臨床徴候によって判断される、24ヶ月後の眼症の頻度:.

   視神経機能障害 0. いいえ 1. はい まぶたの浮腫 0. いいえ 1. はい ケモシス 0. いいえ 1. はい 結膜注射 0. いいえ 1. はい 眼球突出 0. いいえ 1. はい Hertel - ベース 右 左 眼筋機能障害 0. いいえ 1. はい 角膜潰瘍 0. いいえ 1. はい

   サマー:

   患者に 1 つ以上の徴候がある場合、眼症が存在します。

   二次エンドポイント:

   I.臨床活動スコア（CAS）によって判断される眼症の活動性

   自発的球後痛 0.いいえ 1. はい 目の動きが痛い 0. いいえ 1. はい まぶたの紅斑 0. いいえ 1. はい 結膜注射 0. いいえ 1. はい ケモシス 0. いいえ 1. はい 小丘の腫れ 0. いいえ 1. はい まぶたの浮腫または腫れ 0. いいえ 1. はい

   和：

   Ⅱ． 甲状腺中毒症から眼症までの時間。

   III. 眼科治療を必要とするコルチコステロイドの頻度。 ステロイド治療の開始基準は次のとおりです。 1. 眼球突出を伴うまたは伴わない角膜潰瘍のリスク 2. 30 度以内の複視 3. 視神経機能障害。

   3.2 被験者の扱い

   選択基準を満たし、研究への参加を受け入れるすべての患者は、甲状腺中毒症の主な治療法が決定された後、ジクロフェナクの有無にかかわらず治療に無作為化されます。 患者は、次のルーチンに従って、甲状腺中毒症の標準治療に加えて、ジクロフェナク 50 mg 1x2 を 12 か月間受け取ります。

   サイロスタティックス

   患者は p.o. を受け取ります。メチマゾール (タカプゾール) 5 mg 3x2、14 日後に L-チロキシン (Euthyrox) を補充、最初の 2 週間は 0.5x1、その後は 1x1。 患者がメチマゾールに対するアレルギー症状に反応する場合、治療はプロピルチオウラシル (Tiotil) 50 mg 3x3 に変更されます。 L-チロキシンの調整は、甲状腺検査パラメーター (TSH、fT4) と臨床反応後の滴定を利用して行われます。 甲状腺機能低下薬の投与量は減らさず、必要に応じて必要に応じて投与量を増やします。 必要に応じて、主にプロプラノロール (インデラル) 40 mg 1x1-3 またはメトプロロール (セロケン) 50 mg 1x1-3 のベータ遮断薬を使用しますが、患者の反応に応じて増やすことができます。

   3.3 実験室パラメータの測定

   すべての実験室分析は、マルメ大学病院の臨床化学部門およびカロリンスカ大学病院の臨床化学部門で実施されます。

4. 治療の根拠

   臨床症状のない患者の最大 98% でグレーブス甲状腺中毒症に眼窩室の眼障害の形態学的変化が存在するという事実により、臨床的眼症を予防する目的で、甲状腺中毒症の診断ですでに補助療法が選択されています。 ジクロフェナクによる治療に長期間を要することは、眼症を発症するリスクのある患者の大部分が 18 か月以内に臨床症状を示すという知識によって正当化されます。

5. 科目

   5.1 患者数

   合計150人の統計的に分析可能な患者（含まれる患者の合計数は、被験者の損失を補うために10％多くなります）、各治療群の75人が研究に含まれます。

6. 訪問 - 概要

S = スクリーニング検査、TSH、fT4、fT3、甲状腺受容体抗体 (TRAK)、組織ペルオキシダーゼ抗体 (TPO-ak)、Hb、白血球、血小板 (trc)、diff.-白血球、 空腹時 B-グルコース、HbA1c、カルシウム、アルブミン、ナトリウム、カリウム、クレアチニン、ASAT、ALAT、ALP、GT、Bil、PK、APTT、U-ヨウ素 R = ルーチン検査、TSH、fT4、fT3、Hb、クレアチニン R+ =ルーチン検査 + ASAT、ALAT、ALP、GT、Bil、TRAK、trc、白血球、diff. R++ = ルーチン検査 + + 空腹時 B-グルコース、U-ヨウ素 B = GD2002 に準拠したバイオバンク サンプル (血清、血漿、軟膜) C = 臨床管理 - バイタル サイン、身体検査、体重、目の状態 O = 眼科医 - 目の状態D = 食事アンケート

時間

-1 週間 S、B、C、O、D 0 週間 C 6 週間 R、C 3 ヶ月 R+、B、C 6 ヶ月 R、B、C 9 ヶ月 R+、B、C 12 ヶ月 R++、B、C、O 、D 15 か月 R+、B、C 18 か月 R、B、C 21 か月 R、B、C 24 か月 R++、B、C、O、D

6.1 スクリーニング

被験者は、無作為化の 1 週間前に最初のスクリーニングに参加します。 スクリーニングの前に、参加者には試験に関する書面による情報が提供されています。 被験者は、口頭および書面で、試験中の責任/権利、および試験の可能な利点/欠点について通知されます。 参加を希望する被験者は、試験関連の活動の前に、インフォームド コンセント フォームに署名し、日付を記入するよう求められます。

被験者には被験者番号が割り当てられ、以下が実行され、記録されます。

1. 包含および除外基準の評価
2. 人口統計情報
3. 甲状腺の病歴
4. 一般身体検査
5. 体重の測定
6. バイタルサイン
7. 採血
8. 妊娠検査は、研究者の判断に従って実施されます
9. 付随する病気と投薬。
10. 甲状腺中毒症のルーチン治療に関する情報と選択
11. 1週間以内に眼科医が行う実際の目の状態
12. 訪問 w0 の予約が行われます

6.2 無作為化来院、w0

スクリーニング訪問時に収集された検査データおよびその他の情報がレビューされ、治験への参加に関する最終決定が下されます。

被験者は、ジクロフェナクを含むまたは含まないアジュバント治療に無作為に割り付けられます。 無作為化手順は、独立機関によって設計されます。

7. 試作品

この治験は、製薬会社と直接協力して行われるものではありません。

9. 統計上の考慮事項

主な評価変数は、内分泌眼症の現在の症例または新規症例の割合です。 帰無仮説は、この比率 (H0:pi 1 = pi 2) によると、2 つの治療選択肢の間に違いはないというものです。 仮説の与えられた比率での異なる電力要求と異なる値に対して 5% レベルで両側有意性検定を実行したときの各グループの患者数は、別の図に示されています。 各グループに 72 人の患者がいる場合、実際の差が 0.2 の場合、80% の確率 (検出力) で有意な結果が得られます。 仮説は、Mantel Haenzels テストでテストされ、予後因子の影響を考慮したロジスティック回帰でさらに分析が行われます。