Trattamento adiuvante dell'oftalmopatia di Graves con FANS (studio aGO) (aGO)

Trattamento adiuvante dell'oftalmopatia di Graves con FANS (studio aGO)

1. Sfondo.

   Durante l'esecuzione di risonanza magnetica/TC/ecografia della camera orbitaria, il 98% dei pazienti con tireotossicosi di Graves presenta alterazioni dell'oftalmopatia senza sintomi clinici di oftalmopatia endocrina (Burch 1993). Pertanto, quasi tutti i pazienti con malattia di Graves sono a rischio di sviluppare oftalmopatia clinica. L'esposizione al tabacco e il trattamento con iodio radioattivo sono fattori noti che scatenano l'oftalmopatia, ma altri fattori sono scarsamente definiti. Tuttavia è ben noto che sia i fattori ambientali che quelli genetici sono importanti perché i gemelli monozigoti mostrano una concordanza del 20 - 50 %. Un'osservazione interessante è un paziente con oftalmopatia di Graves inattiva e stabile che ha sviluppato oftalmopatia clinica quando trattato con pioglitazone a causa del diabete di tipo 2 (Starkey 2003). Un meccanismo patogeno nell'oftalmopatia di Graves è l'aumento dell'adipogenesi orbitale e si sa che i glitazoni aumentano il volume del tessuto adiposo sottocutaneo. È stato dimostrato che i fibroblasti orbitali di pazienti con oftalmopatia si differenziano in adipociti in risposta al rosiglitazone (Valyasevi 2002). I glitazoni sono agonisti PPAR-gamma e potrebbe essere interessante studiare gli effetti degli antagonisti PPAR-gamma nell'oftalmopatia endocrina. È stato dimostrato che il diclofenac interagisce con PPAR-gamma a concentrazioni fisiologiche e antagonizza gli effetti mediati da PPAR-gamma come l'adipogenesi della linea cellulare preadipocitica 3T3-L1 (Adamsson 2002, Vondrichova 2007). Inoltre il diclofenac è ​​un noto inibitore delle ciclossigenasi con effetti sulla sintesi delle prostaglandine ad esempio nei fibroblasti, nei linfociti e nei monociti. Il ligando naturale per PPAR-gamma è la prostaglandina J (Forman 1995). Per concludere, i FANS come il diclofenac possono influenzare sia la sintesi delle prostaglandine sia in concomitanza antagonizzare gli effetti del ligando naturale del PPAR-gamma, la prostaglandina J2. Abbiamo recentemente dimostrato la sovraregolazione di geni precoci immediati, tra cui COX-2, con importanti funzioni nell'adipogenesi in pazienti con oftalmopatia grave (Lantz 2005). In precedenza è stato pubblicato un solo studio sul trattamento dell'oftalmopatia con FANS, indometacina (Amemia 1982). Sebbene siano stati studiati solo 7 pazienti, sono stati osservati effetti sui sintomi dei tessuti molli, protrusione oculare e sintomi muscolari oculari. A causa della conoscenza dei cambiamenti morfologici retrobulbari nei pazienti con tireotossicosi di Graves senza oftalmopatia clinica, può essere importante interagire il prima possibile. Abbiamo quindi in programma di avviare uno studio randomizzato in singolo cieco in cui i pazienti riceveranno diclofenac per 12 mesi in parallelo con il trattamento standard per la tireotossicosi.

2. Disegno di prova

   Lo studio è un progetto multicentrico (Malmö e Stoccolma), controllato, in singolo cieco e i soggetti sono randomizzati a tireostatici con e senza diclofenac da un organismo indipendente dallo studio La durata totale dello studio è di 24 mesi con 12 mesi di trattamento con o senza diclofenac in aggiunta al trattamento regolare per la tireotossicosi. Il periodo di follow-up sarà di 12 mesi. La decisione del trattamento principale della tireotossicosi si basa su termini clinici secondo le routine di Malmö e Stoccolma ed è data secondo il protocollo del TT96. I pazienti sono randomizzati per la terapia adiuvante con o senza diclofenac dopo la scelta del trattamento principale per la tireotossicosi.

   2.1 Monitoraggio

   Lo studio sarà monitorato da un'infermiera scientifica con un'istruzione formale nel monitoraggio degli studi clinici.

3. Obiettivi

L'obiettivo primario

Per scoprire se il diclofenac può prevenire lo sviluppo di oftalmopatia nei pazienti con malattia di Graves.

Gli obiettivi secondari sono:

1. Determinare l'attività alla diagnosi di oftalmopatia
2. Determinare il tempo dalla tireotossicosi all'oftalmopatia

3. Determinare la frequenza dei pazienti con corticosteroidi che richiedono oftalmopatia

   3.1 Endpoint

   Gli obiettivi della sperimentazione saranno esaminati dai seguenti endpoint:

   Efficacia

   Punto finale principale:

   La frequenza dell'oftalmopatia dopo 24 mesi come giudicato dai seguenti segni clinici:.

   Disfunzione del nervo ottico 0. No 1. Sì Edema palpebrale 0. No 1. Sì Chemosi 0. No 1. Sì Iniezione congiuntivale 0. No 1. Sì Esoftalmo 0. No 1. Sì Hertel - base destra sinistra Disfunzione dei muscoli oculari 0. No 1. Si Ulcere corneali 0. No 1. sì

   Summa:

   L'oftalmopatia è presente se il paziente ha uno o più segni.

   Endpoint secondari:

   I. Attività dell'oftalmopatia valutata dal punteggio di attività clinica (CAS)

   Dolore retrobulbare spontaneo 0. No 1. Sì Movimenti oculari dolorosi 0. No 1. Sì Eritema palpebrale 0. No 1. Sì Iniezione congiuntivale 0. No 1. Sì Chemosi 0. No 1. Sì Gonfiore della caruncola 0. No 1. Sì Edema o gonfiore delle palpebre 0. No 1. sì

   Somma:

   II. Il tempo dalla tireotossicosi all'oftalmopatia.

   III. La frequenza di corticosteroidi che richiedono oftalmopatia. I criteri per l'inizio del trattamento con steroidi sono: 1. Rischio di ulcere corneali con o senza esoftalmo 2. Visione doppia entro 30 gradi 3. Disfunzione del nervo ottico.

   3.2 Trattamento dei soggetti

   Tutti i pazienti che soddisfano i criteri di inclusione e accettano la partecipazione allo studio dopo la decisione del trattamento principale per la tireotossicosi saranno randomizzati al trattamento con o senza diclofenac. I pazienti riceveranno diclofenac 50 mg 1x2 per 12 mesi in aggiunta al trattamento standard della tireotossicosi secondo le seguenti routine.

   Tireostatici

   I pazienti riceveranno p.o. metimazolo (Thacapzol) 5 mg 3x2 integrato con L-tiroxina (Eutirox) dopo 14 giorni, inizialmente per le prime due settimane 0,5x1, e successivamente 1x1. Se il paziente reagisce con sintomi allergici al metimazolo, il trattamento viene cambiato in propiltiouracile (Tiotil) 50 mg 3x3. L'aggiustamento della L-tiroxina viene effettuato con l'aiuto dei parametri di laboratorio della tiroide (TSH, fT4) e la titolazione dopo la risposta clinica. La dose di tireostatica non è ridotta e in caso di necessità su richiesta la dose è aumentata. Se necessario, viene utilizzato un beta-bloccante, principalmente propranololo (Inderal) 40 mg 1x1-3 o metoprololo (Seloken) 50 mg 1x1-3 che può essere aumentato a seconda della risposta del paziente.

   3.3 Misurazione dei parametri di laboratorio

   Tutte le analisi di laboratorio saranno eseguite presso il dipartimento di chimica clinica, l'ospedale universitario di Malmö e presso il dipartimento di chimica clinica dell'ospedale universitario Karolinska.

4. Motivazione del trattamento

   Il trattamento adiuvante già alla diagnosi di tireotossicosi è stato scelto allo scopo di prevenire l'oftalmopatia clinica a causa del fatto che i cambiamenti morfologici dell'oftalmopatia nella camera orbitaria esistono nella tireotossicosi di Graves fino al 98% dei pazienti senza sintomi clinici. Il lungo periodo di tempo per il trattamento con diclofenac è ​​giustificato dalla consapevolezza che la maggior parte dei pazienti a rischio di sviluppare oftalmopatia presenta sintomi clinici entro 18 mesi.

5. Soggetti

   5.1 Numero di pazienti

   Saranno inclusi nello studio un totale di 150 pazienti statisticamente analizzabili (il numero totale di pazienti inclusi sarà superiore del 10% per compensare la perdita di soggetti), con 75 in ciascun braccio di trattamento.

6. Visite - sommario

S = Test di screening, TSH, fT4, fT3, anticorpi del recettore tiroideo (TRAK), anticorpi della perossidasi tissutale (TPO-ak), Hb, leucociti, trombociti (trc), leucociti diff., B-glucosio a digiuno, HbA1c, Calcio, Albumina, Sodio, Potassio, Creatinina, ASAT, ALAT, ALP, GT, Bil, PK, APTT, U-iodio R = Test di routine, TSH, fT4, fT3, Hb, Creatinina R+ = Test di routine + ASAT, ALAT, ALP, GT, Bil, TRAK, trc, leucociti, diff. R++ = Test di routine + + B-glucosio, U-iodio a digiuno B = Campioni da biobanca secondo GD2002 (siero, plasma, buffy coat) C = Controllo clinico - segni vitali, esame obiettivo, peso, stato della vista O = Oculista - stato della vista D = Questionario dietetico

Volta

-1 settimana S, B, C, O, D 0 settimana C 6 settimane R, C 3 mesi R+, B, C 6 mesi R, B, C 9 mesi R+, B, C 12 mesi R++, B, C, O , D 15 mesi R+, B, C 18 mesi R, B, C 21 mesi R, B, C 24 mesi R++, B, C, O, D

6.1 Controllo

I soggetti partecipano alla prima visita di screening una settimana prima della randomizzazione. Prima dello screening, ai partecipanti sono state fornite informazioni scritte sullo studio. I soggetti saranno informati, oralmente e per iscritto, delle loro responsabilità/diritti durante il processo nonché dei possibili vantaggi/svantaggi del processo. Ai soggetti che desiderano partecipare verrà chiesto di firmare e datare un modulo di consenso informato prima di qualsiasi attività correlata allo studio.

Ai soggetti verrà assegnato un numero di soggetto e verranno eseguite e registrate le seguenti operazioni:

1. Valutazione dei criteri di inclusione ed esclusione
2. Informazione demografica
3. Storia della tiroide
4. Esame fisico generale
5. Misurazione del peso corporeo
6. Segni vitali
7. Prelievo di sangue
8. Il test di gravidanza verrà eseguito secondo il giudizio dello sperimentatore
9. Malattie e farmaci concomitanti.
10. Informazioni e scelta dei trattamenti di routine per la tireotossicosi
11. Stato oculare effettivo, eseguito da un oftalmologo entro 1 settimana
12. Verrà fissato un appuntamento per la visita w0

6.2 Visita di randomizzazione, w0

I dati di laboratorio e le altre informazioni raccolte durante la visita di screening vengono esaminati e viene presa la decisione finale in merito alla partecipazione allo studio.

Il soggetto verrà ora randomizzato al trattamento adiuvante con o senza diclofenac. La procedura di randomizzazione sarà progettata da un organismo indipendente.

7. Materiale di prova

La sperimentazione non viene eseguita in collaborazione diretta con i produttori di farmaci.

9. Considerazioni statistiche

La variabile di valutazione primaria è la percentuale di casi presenti o nuovi di oftalmopatia endocrina. L'ipotesi nulla è che non ci siano differenze tra le due alternative di trattamento secondo questa proporzione (H0: pi 1 = pi 2). Il numero di pazienti in ciascun gruppo durante l'esecuzione di un test di significatività bilaterale al livello del 5% per diverse richieste di potenza e diversi valori nelle proporzioni date dell'ipotesi è mostrato in un diagramma separato. Con 72 pazienti in ogni gruppo c'è l'80% di possibilità (potenza) di ottenere risultati significativi se la differenza reale è 0,2. L'ipotesi viene verificata con il test di Mantel Haenzels e ulteriori analisi eseguite con regressione logistica che prendono in considerazione l'effetto dei fattori prognostici.