Leczenie uzupełniające oftalmopatii Gravesa-Basedowa za pomocą NLPZ (badanie aGO) (aGO)

Leczenie uzupełniające oftalmopatii Gravesa-Basedowa za pomocą NLPZ (badanie aGO)

1. Tło.

   Podczas wykonywania MRI / CT / USG oczodołu 98% pacjentów z tyreotoksykozą Gravesa wykazuje zmiany oftalmopatii bez klinicznych objawów oftalmopatii endokrynologicznej (Burch 1993). Tak więc prawie wszyscy pacjenci z chorobą Gravesa-Basedowa są narażeni na ryzyko rozwoju oftalmopatii klinicznej. Ekspozycja na tytoń i leczenie radiojodem to znane czynniki wywołujące oftalmopatię, ale inne czynniki są słabo zdefiniowane. Wiadomo jednak, że znaczenie mają zarówno czynniki środowiskowe, jak i genetyczne, ponieważ bliźnięta jednojajowe wykazują zgodność na poziomie 20-50%. Jedną z interesujących obserwacji jest przypadek pacjenta z nieaktywną i stabilną oftalmopatią Gravesa, u którego rozwinęła się kliniczna oftalmopatia podczas leczenia pioglitazonem z powodu cukrzycy typu 2 (Starkey 2003). Jednym z mechanizmów patogennych oftalmopatii Gravesa jest zwiększona adipogeneza oczodołu, a wiadomo, że glitazony zwiększają objętość podskórnej tkanki tłuszczowej. Wykazano, że fibroblasty oczodołu od pacjentów z oftalmopatią różnicują się w adipocyty w odpowiedzi na rozyglitazon (Valyasevi 2002). Glitazony są agonistami PPAR-gamma i interesujące może być zbadanie wpływu antagonistów PPARgamma na oftalmopatię endokrynologiczną. Wykazano, że diklofenak oddziałuje z PPAR-gamma w stężeniach fizjologicznych i antagonizuje efekty, w których pośredniczy PPAR-gamma, takie jak adipogeneza linii komórkowej preadipocytów 3T3-L1 (Adamsson 2002, Vondrichova 2007). Ponadto diklofenak jest dobrze znanym inhibitorem cyklooksygenaz, wywierającym wpływ na syntezę prostaglandyn, np. w fibroblastach, limfocytach i monocytach. Naturalnym ligandem PPAR-gamma jest prostaglandyna J (Forman 1995). Podsumowując, NLPZ, podobnie jak diklofenak, mogą wpływać zarówno na syntezę prostaglandyn, jak i jednocześnie antagonizować działanie naturalnego ligandu PPAR-gamma, prostaglandyny J2. Niedawno wykazaliśmy regulację w górę natychmiastowych wczesnych genów, w tym COX-2, z ważnymi funkcjami w adipogenezie u pacjentów z ciężką oftalmopatią (Lantz 2005). Wcześniej opublikowano tylko jedno badanie dotyczące leczenia oftalmopatii za pomocą NLPZ, indometacyny (Amemia 1982). Chociaż zbadano tylko 7 pacjentów, zaobserwowano wpływ na objawy dotyczące tkanek miękkich, wysunięcie oka i objawy dotyczące mięśni oka. Ze względu na wiedzę o zmianach morfologicznych pozagałkowych u pacjentów z tyreotoksykozą Gravesa bez klinicznej oftalmopatii, ważne może być jak najwcześniejsze podjęcie interakcji. Dlatego planujemy rozpocząć randomizowane badanie z pojedynczą ślepą próbą, w którym pacjenci będą otrzymywać diklofenak przez 12 miesięcy równolegle ze standardowym leczeniem tyreotoksykozy.

2. Projekt próbny

   Badanie jest wieloośrodkowe (Malmö i Sztokholm), kontrolowane, z pojedynczą ślepą próbą, a uczestnicy są losowo przydzielani do grup otrzymujących tyreostatyki z diklofenakiem i bez diklofenaku przez organ niezależny od badania Całkowity czas trwania badania wynosi 24 miesiące z 12-miesięcznym leczeniem z diklofenakiem lub bez diklofenaku jako uzupełnienie regularnego leczenia tyreotoksykozy. Okres obserwacji wyniesie 12 miesięcy. Decyzja o głównym leczeniu tyreotoksykozy opiera się na warunkach klinicznych zgodnie z procedurami obowiązującymi w Malmö i Sztokholmie i jest wydawana zgodnie z protokołem TT96. Pacjenci są losowo przydzielani do leczenia uzupełniającego z diklofenakiem lub bez diklofenaku po wyborze głównego leczenia tyreotoksykozy.

   2.1 Monitorowanie

   Badanie będzie monitorowane przez pielęgniarkę naukową posiadającą formalne wykształcenie w zakresie monitorowania badań klinicznych.

3. Cele

Główny cel

Aby dowiedzieć się, czy diklofenak może zapobiegać rozwojowi oftalmopatii u pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa.

Cele drugorzędne to:

1. Określ aktywność w momencie rozpoznania oftalmopatii
2. Określ czas od tyreotoksykozy do oftalmopatii

3. Określić częstość pacjentów leczonych kortykosteroidami wymagających oftalmopatii

   3.1 Punkty końcowe

   Cele badania zostaną zbadane według następujących punktów końcowych:

   Skuteczność

   Główny punkt końcowy:

   Częstość oftalmopatii po 24 miesiącach oceniana na podstawie następujących objawów klinicznych:

   Dysfunkcja nerwu wzrokowego 0. Nie 1. Tak Obrzęk powiek 0. Nie 1. Tak Chemoza 0. Nie 1. Tak Zastrzyk spojówkowy 0. Nie 1. Tak Wytrzeszcz 0. Nie 1. Tak Hertel - podstawa prawa lewa Dysfunkcja mięśni oka 0. Nie 1. Tak Owrzodzenia rogówki 0. Nie 1. TAk

   suma:

   Oftalmopatia jest obecna, jeśli pacjent ma jeden lub więcej objawów.

   Drugorzędowe punkty końcowe:

   I. Aktywność oftalmopatii oceniana na podstawie oceny aktywności klinicznej (CAS)

   Spontaniczny ból pozagałkowy 0. Nie 1. Tak Bolesne ruchy gałek ocznych 0. Nie 1. Tak Rumień powiek 0. Nie 1. Tak Zastrzyk spojówkowy 0. Nie 1. Tak Chemoza 0. Nie 1. Tak Obrzęk karunkuli 0. Nie 1. Tak Obrzęk lub obrzęk powiek 0. Nie 1. TAk

   Suma:

   II. Czas od tyreotoksykozy do oftalmopatii.

   III. Częstość kortykosteroidów wymagających oftalmopatii. Kryteria rozpoczęcia leczenia sterydami to: 1. Ryzyko owrzodzenia rogówki z wytrzeszczem lub bez wytrzeszczu 2. Podwójne widzenie w zakresie 30 stopni 3. Dysfunkcja nerwu wzrokowego.

   3.2 Leczenie podmiotów

   Wszyscy chorzy spełniający kryteria włączenia i wyrażający zgodę na udział w badaniu zostaną po podjęciu decyzji o leczeniu głównym nadczynności tarczycy zrandomizowani do leczenia z diklofenakiem lub bez diklofenaku. Pacjenci będą otrzymywać diklofenak 50 mg 1x2 przez 12 miesięcy jako uzupełnienie standardowego leczenia tyreotoksykozy zgodnie z poniższymi procedurami.

   tyreostatyki

   Pacjenci otrzymają p.o. metimazol (Thacapzol) 5 mg 3x2 uzupełniony L-tyroksyną (Euthyrox) po 14 dniach, początkowo przez pierwsze 2 tygodnie 0,5x1, a następnie 1x1. Jeśli pacjent reaguje objawami alergicznymi na metimazol, leczenie zmienia się na propylotiouracyl (Tiotil) 50 mg 3x3. Dostosowanie L-tyroksyny odbywa się za pomocą parametrów laboratoryjnych tarczycy (TSH, fT4) i miareczkowania po uzyskaniu odpowiedzi klinicznej. Dawka tyreostatyków nie jest zmniejszana, aw razie potrzeby na żądanie zwiększa się dawkę. W razie potrzeby stosuje się beta-adrenolityk, głównie propranolol (Inderal) 40 mg 1x1-3 lub metoprolol (Seloken) 50 mg 1x1-3, których dawkę można zwiększyć w zależności od odpowiedzi pacjenta.

   3.3 Pomiar parametrów laboratoryjnych

   Wszystkie analizy laboratoryjne będą wykonywane na oddziale Chemii Klinicznej Szpitala Uniwersyteckiego w Malmö oraz na oddziale Chemii Klinicznej Szpitala Uniwersyteckiego Karolinska.

4. Uzasadnienie leczenia

   Leczenie uzupełniające już w momencie rozpoznania tyreotoksykozy zostało wybrane w celu zapobieżenia oftalmopatii klinicznej ze względu na fakt, że zmiany morfologiczne oftalmopatii w komorze oczodołowej występują w nadczynności tarczycy Gravesa nawet u 98% pacjentów bez objawów klinicznych. Długi okres leczenia diklofenakiem jest uzasadniony wiedzą, że u większości pacjentów zagrożonych rozwojem oftalmopatii objawy kliniczne pojawiają się w ciągu 18 miesięcy.

5. Przedmioty

   5.1 Liczba pacjentów

   Do badania zostanie włączonych łącznie 150 pacjentów, których można poddać analizie statystycznej (całkowita liczba włączonych pacjentów będzie o 10% wyższa, aby zrekompensować utratę pacjentów), po 75 w każdym ramieniu leczenia.

6. Wizyty - podsumowanie

S = testy przesiewowe, TSH, fT4, fT3, przeciwciała przeciwko receptorowi tarczycowemu (TRAK), przeciwciała peroksydazy tkankowej (TPO-ak), Hb, leukocyty, trombocyty (trc), leukocyty diff., B-glukoza na czczo, HbA1c, wapń, albumina, sód, potas, kreatynina, ASAT, ALAT, ALP, GT, Bil, PK, APTT, U-jod R = badania rutynowe, TSH, fT4, fT3, Hb, kreatynina R+ = Badania rutynowe + ASAT, ALAT, ALP, GT, Bil, TRAK, trc, leukocyty, diff. R++ = Rutynowe testy + + B-glukoza, U-jod na czczo B = Próbki z Biobanku zgodnie z GD2002 (surowica, osocze, kożuszek leukocytarny) C = Kontrola kliniczna — parametry życiowe, badanie fizykalne, waga, stan oczu O = Okulista — stan oczu D = Kwestionariusz dietetyczny

Czas

-1 tydzień S, B, C, O, D 0 tydzień C 6 tydzień R, C 3 miesiące R+, B, C 6 miesięcy R, B, C 9 miesięcy R+, B, C 12 miesięcy R++, B, C, O , D 15 miesięcy R+, B, C 18 miesięcy R, B, C 21 miesięcy R, B, C 24 miesiące R++, B, C, O, D

6.1 Badanie przesiewowe

Pacjenci biorą udział w pierwszej wizycie przesiewowej na tydzień przed randomizacją. Przed badaniem przesiewowym uczestnicy otrzymują pisemną informację o badaniu. Osoby badane zostaną poinformowane ustnie i pisemnie o swoich obowiązkach/prawach podczas procesu, jak również o ewentualnych zaletach/wadach procesu. Osoby, które chcą wziąć udział w badaniu, zostaną poproszone o podpisanie i opatrzenie datą Formularza świadomej zgody przed rozpoczęciem jakichkolwiek działań związanych z badaniem.

Badanym zostanie przydzielony numer podmiotu, a następujące czynności zostaną wykonane i zarejestrowane:

1. Ocena kryteriów włączenia i wyłączenia
2. Informacje demograficzne
3. Historia tarczycy
4. Ogólne badanie fizykalne
5. Pomiar masy ciała
6. Oznaki życia
7. Pobieranie próbek krwi
8. Test ciążowy zostanie przeprowadzony zgodnie z oceną badacza
9. Współistniejąca choroba i leki.
10. Informacje i wybór rutynowych metod leczenia tyreotoksykozy
11. Rzeczywisty stan oczu, wykonany przez okulistę w ciągu 1 tygodnia
12. Zostanie umówiony termin wizyty w0

6.2 Wizyta z randomizacją, w0

Dane laboratoryjne i inne informacje zebrane podczas wizyty przesiewowej są weryfikowane i podejmowana jest ostateczna decyzja o udziale w badaniu.

Osobnik zostanie teraz losowo przydzielony do leczenia uzupełniającego z diklofenakiem lub bez diklofenaku. Procedura randomizacji zostanie zaprojektowana przez niezależny organ.

7. Materiał próbny

Badanie nie jest przeprowadzane w bezpośredniej współpracy z producentami leków.

9. Względy statystyczne

Podstawową zmienną oceny jest odsetek obecnych lub nowych przypadków oftalmopatii endokrynologicznej. Hipoteza zerowa głosi, że nie ma różnic między dwiema alternatywnymi metodami leczenia zgodnie z tą proporcją (H0:pi 1 = pi 2). Liczebność pacjentów w każdej grupie przy wykonywaniu dwustronnego testu istotności na poziomie 5% dla różnych wymagań mocy i różnych wartości w danych proporcjach hipotezy przedstawiono na osobnym wykresie. Przy 72 pacjentach w każdej grupie istnieje 80% szans (mocy) na uzyskanie znaczących wyników, jeśli rzeczywista różnica wynosi 0,2. Hipotezę weryfikuje się testem Mantela Haenzelsa, a dalsze analizy przeprowadza się regresją logistyczną uwzględniającą wpływ czynników prognostycznych.