Tratamiento adyuvante de la Oftalmopatía de Graves con AINE (Estudio aGO) (aGO)

Tratamiento adyuvante de la oftalmopatía de Graves con AINE (estudio aGO)

1. Fondo.

   Al realizar RM/TC/ecografía de la sala orbitaria el 98 % de los pacientes con tirotoxicosis de Graves presentan cambios de oftalmopatía sin síntomas clínicos de oftalmopatía endocrina (Burch 1993). Así, casi todos los pacientes con enfermedad de Graves tienen riesgo de desarrollar oftalmopatía clínica. La exposición al tabaco y el tratamiento con yodo radiactivo son factores conocidos que desencadenan la oftalmopatía, pero otros factores están poco definidos. Sin embargo, es bien sabido que tanto los factores ambientales como los genéticos son importantes porque los gemelos monocigóticos muestran una concordancia del 20 al 50%. Una observación interesante es un paciente con oftalmopatía de Graves inactiva y estable que desarrolló oftalmopatía clínica cuando se trató con pioglitazona debido a diabetes tipo 2 (Starkey 2003). Un mecanismo patogénico en la oftalmopatía de Graves es el aumento de la adipogénesis orbitaria y se sabe que las glitazonas aumentan el volumen del tejido adiposo subcutáneo. Se ha demostrado que los fibroblastos orbitarios de pacientes con oftalmopatía se diferencian en adipocitos en respuesta a la rosiglitazona (Valyasevi 2002). Las glitazonas son agonistas de PPAR-gamma y podría ser de interés estudiar los efectos de los antagonistas de PPARgamma en la oftalmopatía endocrina. Se ha demostrado que el diclofenaco interactúa con PPAR-gamma en concentraciones fisiológicas y antagoniza los efectos mediados por PPAR-gamma como la adipogénesis de la línea celular de preadipocitos 3T3-L1 (Adamsson 2002, Vondrichova 2007). Además, el diclofenaco es un inhibidor bien conocido de las ciclooxigenasas con efectos sobre la síntesis de prostaglandinas en, por ejemplo, fibroblastos, linfocitos y monocitos. El ligando natural para PPAR-gamma es la prostaglandina J (Forman 1995). Para concluir, los AINE como el diclofenaco pueden afectar tanto la síntesis de prostaglandinas como, al mismo tiempo, antagonizar los efectos del ligando natural de PPAR-gamma, la prostaglandina J2. Recientemente hemos demostrado la regulación al alza de genes tempranos inmediatos, incluida la COX-2, con funciones importantes en la adipogénesis en pacientes con oftalmopatía grave (Lantz 2005). Anteriormente sólo hay un estudio publicado sobre el tratamiento de la oftalmopatía con AINE, indometacina (Amemia 1982). Aunque solo se estudiaron 7 pacientes, hubo efectos sobre los síntomas de los tejidos blandos, la protrusión ocular y los síntomas de los músculos oculares. Debido al conocimiento de los cambios morfológicos retrobulbares en pacientes con tirotoxicosis de Graves sin oftalmopatía clínica, puede ser importante interactuar lo antes posible. Por lo tanto, planeamos comenzar un estudio aleatorizado simple ciego en el que los pacientes recibirán diclofenaco durante 12 meses en paralelo con el tratamiento estándar para la tirotoxicosis.

2. Diseño de prueba

   El ensayo es multicéntrico (Malmö y Estocolmo), controlado, de diseño simple ciego y los sujetos son aleatorizados a tirostáticos con y sin diclofenaco por un organismo independiente del estudio La duración total del estudio es de 24 meses con 12 meses de tratamiento con o sin diclofenaco además del tratamiento regular para la tirotoxicosis. El período de seguimiento será de 12 meses. La decisión del tratamiento principal de la tirotoxicosis se basa en términos clínicos de acuerdo con las rutinas de Malmö y Estocolmo y se administra de acuerdo con el protocolo de TT96. Los pacientes se aleatorizan para recibir terapia adyuvante con o sin diclofenaco después de elegir el tratamiento principal para la tirotoxicosis.

   2.1 Monitoreo

   El estudio será monitoreado por una enfermera científica con educación formal en el monitoreo de ensayos clínicos.

3. Objetivos

El objetivo principal

Determinar si el diclofenaco puede prevenir el desarrollo de oftalmopatía en pacientes con enfermedad de Graves.

Los objetivos secundarios son:

1. Determinar la actividad en el momento del diagnóstico de oftalmopatía
2. Determinar el tiempo desde la tirotoxicosis hasta la oftalmopatía

3. Determinar la frecuencia de pacientes con corticoides que requieren oftalmopatía

   3.1 Puntos finales

   Los objetivos del ensayo serán examinados por los siguientes criterios de valoración:

   Eficacia

   Variable principal:

   La frecuencia de oftalmopatía después de 24 meses a juzgar por los siguientes signos clínicos:.

   Disfunción del nervio óptico 0. No 1. Sí Edema palpebral 0. No 1. Sí Quemosis 0. No 1. Sí Inyección conjuntival 0. No 1. Si Exoftalmos 0. No 1. Sí Hertel - base derecha izquierda Disfunción muscular ocular 0. No 1. Sí Úlceras corneales 0. No 1. Sí

   Suma:

   La oftalmopatía está presente si el paciente tiene uno o más signos.

   Puntos finales secundarios:

   I. Actividad de la oftalmopatía juzgada por la puntuación de actividad clínica (CAS)

   Dolor retrobulbar espontáneo 0. No 1. Sí Movimientos oculares dolorosos 0. No 1. Sí Eritema palpebral 0. No 1. Sí Inyección conjuntival 0. No 1. Sí Quemosis 0. No 1. Sí Hinchazón de carúncula 0. No 1. Sí Edema o hinchazón de párpados 0. No 1. Sí

   Suma:

   II. El tiempo de la tirotoxicosis a la oftalmopatía.

   tercero La frecuencia de corticosteroides que requieren oftalmopatía. Los criterios para el inicio del tratamiento con esteroides son: 1. Riesgo de úlceras corneales con o sin exoftalmos 2. Visión doble dentro de los 30 grados 3. Disfunción del nervio óptico.

   3.2 Tratamiento de sujetos

   Todos los pacientes que cumplan con los criterios de inclusión y acepten participar en el estudio, después de la decisión del tratamiento principal para la tirotoxicosis, serán aleatorizados para recibir tratamiento con o sin diclofenaco. Los pacientes recibirán diclofenaco 50 mg 1x2 durante 12 meses además del tratamiento estándar de tirotoxicosis según las siguientes rutinas.

   tirostáticos

   Los pacientes recibirán p.o. metimazol (Thacapzol) 5 mg 3x2 suplementado con L-tiroxina (Euthyrox) después de 14 días, inicialmente durante las dos primeras semanas 0,5x1 y luego 1x1. Si el paciente reacciona con síntomas alérgicos al metimazol, se cambia el tratamiento a propiltiouracilo (Tiotil) 50 mg 3x3. El ajuste de L-tiroxina se realiza con la ayuda de los parámetros de laboratorio de la tiroides (TSH, fT4) y la titulación después de la respuesta clínica. La dosis de tirostáticos no se reduce y si es necesario a demanda se aumenta la dosis. Si es necesario, se utiliza un bloqueador beta, principalmente propranolol (Inderal) 40 mg 1x1-3 o metoprolol (Seloken) 50 mg 1x1-3 que se puede aumentar según la respuesta del paciente.

   3.3 Medición de parámetros de laboratorio

   Todos los análisis de laboratorio se realizarán en el departamento de Química Clínica del Hospital Universitario de Malmö y en el departamento de Química Clínica del Hospital Universitario Karolinska.

4. Justificación del tratamiento

   Se ha optado por el tratamiento adyuvante ya al diagnóstico de la tirotoxicosis con el objetivo de prevenir la oftalmopatía clínica debido a que en la tirotoxicosis de Graves existen cambios morfológicos de la oftalmopatía en la sala orbitaria hasta en el 98% de los pacientes sin síntomas clínicos. El largo período de tiempo para el tratamiento con diclofenaco se justifica por el conocimiento de que la mayoría de los pacientes con riesgo de desarrollar oftalmopatía presentan síntomas clínicos dentro de los 18 meses.

5. Asignaturas

   5.1 Número de pacientes

   Se incluirán en el estudio un total de 150 pacientes estadísticamente analizables (el número total de pacientes incluidos será un 10 % mayor para compensar la pérdida de sujetos), con 75 en cada brazo de tratamiento.

6. Visitas - resumen

S = Pruebas de cribado, TSH, fT4, fT3, Anticuerpos del receptor tiroideo (TRAK), Anticuerpos de peroxidasa tisular (TPO-ak), Hb, leucocitos, trombocitos (trc), diff.-leucocitos, B-glucosa en ayunas, HbA1c, Calcio, Albúmina, Sodio, Potasio, Creatinina, ASAT, ALAT, ALP, GT, Bil, PK, APTT, U-yodo R = Pruebas de rutina, TSH, fT4, fT3, Hb, Creatinina R+ = Pruebas de rutina + ASAT, ALAT, ALP, GT, Bil, TRAK, trc, leucocitos, diff. R++ = Pruebas de rutina + + B-glucosa en ayunas, U-yodo B = Muestras del biobanco según GD2002 (suero, plasma, capa leucocitaria) C = Control clínico - signos vitales, examen físico, peso, estado ocular O = Oftalmólogo - estado ocular D = Cuestionario dietético

Tiempo

-1 semana S, B, C, O, D 0 semana C 6 semanas R, C 3 meses R+, B, C 6 meses R, B, C 9 meses R+, B, C 12 meses R++, B, C, O , D 15 meses R+, B, C 18 meses R, B, C 21 meses R, B, C 24 meses R++, B, C, O, D

6.1 Cribado

Los sujetos asisten a la primera visita de selección una semana antes de la aleatorización. Antes de la selección, los participantes han recibido información escrita del ensayo. Los sujetos serán informados, oralmente y por escrito, de sus responsabilidades/derechos durante el ensayo así como de las posibles ventajas/inconvenientes del mismo. A los sujetos que deseen participar se les pedirá que firmen y fechen un formulario de consentimiento informado antes de cualquier actividad relacionada con el ensayo.

A los sujetos se les asignará un número de sujeto y se realizará y grabará lo siguiente:

1. Evaluación de los criterios de inclusión y exclusión
2. Información demográfica
3. historia de la tiroides
4. Exploración física general
5. Medición del peso corporal
6. Signos vitales
7. Muestra de sangre
8. La prueba de embarazo se realizará según el criterio del investigador.
9. Enfermedad y medicación concomitantes.
10. Información y elección de los tratamientos de rutina para la tirotoxicosis
11. Estado real de los ojos, realizado por un oftalmólogo dentro de 1 semana
12. Se hará una cita para la visita w0

6.2 Visita de aleatorización, w0

Se revisan los datos de laboratorio y otra información recopilada en la visita de selección y se toma la decisión final con respecto a la participación en el ensayo.

El sujeto ahora será aleatorizado para recibir tratamiento adyuvante con o sin diclofenaco. El procedimiento de aleatorización será diseñado por un organismo independiente.

7. Material de prueba

El ensayo no se realiza en colaboración directa con los fabricantes de medicamentos.

9. Consideraciones estadísticas

La variable de evaluación primaria es la proporción de casos presentes o nuevos de oftalmopatía endocrina. La hipótesis nula es que no hay diferencias entre las dos alternativas de tratamiento según esta proporción (H0:pi 1 = pi 2). El número de pacientes en cada grupo cuando se realiza una prueba de significancia bilateral en el nivel del 5% para diferentes demandas de potencia y diferentes valores en las proporciones dadas de la hipótesis se muestra en un diagrama separado. Con 72 pacientes en cada grupo, hay un 80 % de posibilidades (poder) de obtener resultados significativos si la diferencia real es 0,2. La hipótesis se prueba con la prueba de Mantel Haenzels y se realizan análisis adicionales con regresión logística que tienen en cuenta el efecto de los factores pronósticos.