Adjuvantní léčba Gravesovy oftalmopatie pomocí NSAID (studie aGO) (aGO)

Adjuvantní léčba Gravesovy oftalmopatie NSAID (studie aGO)

1. Pozadí.

   Při provádění MRI / CT / ultrazvuku očnice 98 % pacientů s Gravesovou tyreotoxikózou vykazuje změny oftalmopatie bez klinických příznaků endokrinní oftalmopatie (Burch 1993). Téměř všichni pacienti s Gravesovou chorobou jsou tedy ohroženi rozvojem klinické oftalmopatie. Expozice tabáku a léčba radiojódem jsou známé faktory, které spouštějí oftalmopatii, ale další faktory jsou špatně definovány. Je však dobře známo, že důležité jsou jak faktory prostředí, tak genetické faktory, protože jednovaječná dvojčata vykazují shodu 20 - 50 %. Jedním ze zajímavých pozorování je pacient s neaktivní a stabilní Gravesovou oftalmopatií, u kterého se vyvinula klinická oftalmopatie při léčbě pioglitazonem v důsledku diabetu 2. typu (Starkey 2003). Jedním z patogenních mechanismů Gravesovy oftalmopatie je zvýšená orbitální adipogeneze a je známo, že glitazony zvyšují objem podkožní tukové tkáně. Orbitální fibroblasty od pacientů s oftalmopatií se v reakci na rosiglitazon diferencují na adipocyty (Valyasevi 2002). Glitazony jsou agonisté PPAR-gama a mohlo by být zajímavé studovat účinky antagonistů PPARgamma u endokrinní oftalmopatie. Bylo prokázáno, že diklofenak interaguje s PPAR-gama ve fyziologických koncentracích a antagonizuje účinky zprostředkované PPAR-gama, jako je adipogeneze preadipocytární buněčné linie 3T3-L1 (Adamsson 2002, Vondrichova 2007). Kromě toho je diklofenak dobře známým inhibitorem cyklooxygenáz s účinky na syntézu prostaglandinů například ve fibroblastech, lymfocytech a monocytech. Přirozeným ligandem pro PPAR-gama je prostaglandin J (Forman 1995). Závěrem lze říci, že NSAID jako diklofenak mohou ovlivnit jak syntézu prostaglandinů, tak současně antagonizovat účinky přirozeného ligandu k PPAR-gama, prostaglandinu J2. Nedávno jsme prokázali upregulaci bezprostředních časných genů, včetně COX-2, s důležitými funkcemi v adipogenezi u pacientů s těžkou oftalmopatií (Lantz 2005). Dříve byla publikována pouze jedna studie o léčbě oftalmopatie pomocí NSAID, indometacinu (Amemia 1982). Ačkoli bylo studováno pouze 7 pacientů, byly pozorovány účinky na symptomy měkkých tkání, oční protruzi a symptomy očních svalů. Vzhledem ke znalosti retrobulbárních morfologických změn u pacientů s Gravesovou tyreotoxikózou bez klinické oftalmopatie může být důležité interagovat co nejdříve. Plánujeme proto zahájit randomizovanou jednoduše zaslepenou studii, kde budou pacienti dostávat diklofenak po dobu 12 měsíců souběžně se standardní léčbou tyreotoxikózy.

2. Zkušební provedení

   Studie je multicentrická (Malmö a Stockholm), kontrolovaná, jednoduše zaslepená a subjekty jsou randomizovány k použití tyreostatiky s diklofenakem a bez něj subjektem nezávislým na studii. Celková doba trvání studie je 24 měsíců s 12měsíční léčbou s nebo bez diklofenaku navíc k pravidelné léčbě tyreotoxikózy. Doba sledování bude 12 měsíců. Rozhodnutí o hlavní léčbě tyreotoxikózy je založeno na klinických podmínkách podle rutiny v Malmö a Stockholmu a je dáno podle protokolu TT96. Pacienti jsou randomizováni k adjuvantní léčbě s nebo bez diklofenaku po volbě hlavní léčby tyreotoxikózy.

   2.1 Monitorování

   Studie bude monitorována vědeckou sestrou s formálním vzděláním v monitorování klinických studií.

3. Cíle

Primární cíl

Zjistit, zda diklofenak může zabránit rozvoji oftalmopatie u pacientů s Gravesovou chorobou.

Sekundární cíle jsou:

1. Určete aktivitu při diagnóze oftalmopatie
2. Určete dobu od tyreotoxikózy do oftalmopatie

3. Určete frekvenci pacientů s kortikosteroidy vyžadujícími oftalmopatii

   3.1 Koncové body

   Cíle studie budou zkoumány podle následujících koncových bodů:

   Účinnost

   Primární koncový bod:

   Frekvence oftalmopatie po 24 měsících podle následujících klinických příznaků:.

   Dysfunkce zrakového nervu 0. Ne 1. Ano Edém očních víček 0. Ne 1. Ano Chemóza 0. Ne 1. Ano Konjunktivální injekce 0. Ne 1. Ano Exophthalmos 0. Ne 1. Ano Hertel - báze vpravo vlevo Dysfunkce očního svalu 0. Ne 1. Ano Vředy rohovky 0. Ne 1. Ano

   Suma:

   Oftalmopatie je přítomna, pokud má pacient jeden nebo více příznaků.

   Sekundární koncové body:

   I. Aktivita oftalmopatie podle hodnocení klinické aktivity (CAS)

   Spontánní retrobulbární bolest 0. Ne 1. Ano Bolestivé pohyby očí 0. Ne 1. Ano Erytém očního víčka 0. Ne 1. Ano Konjunktivální injekce 0. Ne 1. Ano Chemóza 0. Ne 1. Ano Otok karunkuly 0. Ne 1. Ano Edém nebo otok očních víček 0. Ne 1. Ano

   Součet:

   II. Doba od tyreotoxikózy k oftalmopatii.

   III. Frekvence podávání kortikosteroidů vyžadujících oftalmopatii. Kritéria pro zahájení léčby steroidy jsou: 1. Riziko vředů rohovky s exoftalmem nebo bez něj 2. Dvojité vidění do 30 stupňů 3. Dysfunkce zrakového nervu.

   3.2 Léčba subjektů

   Všichni pacienti, kteří splňují kritéria pro zařazení a akceptují účast ve studii, budou po rozhodnutí o hlavní léčbě tyreotoxikózy randomizováni k léčbě s nebo bez diklofenaku. Pacienti budou dostávat diklofenak 50 mg 1x2 po dobu 12 měsíců navíc ke standardní léčbě tyreotoxikózy podle následujících postupů.

   Tyreostatika

   Pacienti budou dostávat p.o. methimazol (Thacapzol) 5 mg 3x2 doplněný L-thyroxinem (Euthyrox) po 14 dnech, zpočátku první dva týdny 0,5x1 a poté 1x1. Pokud pacient reaguje alergickými příznaky na methimazol, léčba se mění na propylthiouracil (Tiotil) 50 mg 3x3. Úprava L-tyroxinu se provádí pomocí laboratorních parametrů štítné žlázy (TSH, fT4) a titrace po klinické odpovědi. Dávka tyreostatik se nesnižuje a v případě potřeby na vyžádání se dávka zvyšuje. V případě potřeby se používá betablokátor, především propranolol (Inderal) 40 mg 1x1-3 nebo metoprolol (Seloken) 50 mg 1x1-3, který lze v závislosti na odpovědi pacienta zvýšit.

   3.3 Měření laboratorních parametrů

   Všechny laboratorní analýzy budou prováděny na oddělení klinické chemie Fakultní nemocnice Malmö a na oddělení klinické chemie Fakultní nemocnice Karolinska.

4. Zdůvodnění léčby

   Adjuvantní léčba již při diagnóze tyreotoxikózy byla zvolena s cílem předcházet klinické oftalmopatii vzhledem k tomu, že morfologické změny oftalmopatie na orbitálním pokoji existují u Gravesovy tyreotoxikózy až u 98 % pacientů bez klinických příznaků. Dlouhá doba léčby diklofenakem je odůvodněna vědomím, že většina pacientů s rizikem rozvoje oftalmopatie vykazuje klinické příznaky do 18 měsíců.

5. Předměty

   5.1 Počet pacientů

   Do studie bude zahrnuto celkem 150 statisticky analyzovatelných pacientů (celkový počet zahrnutých pacientů bude o 10 % vyšší, aby se kompenzovala ztráta subjektů), se 75 v každé léčebné větvi.

6. Návštěvy - shrnutí

S = Screeningové testy, TSH, fT4, fT3, protilátky tyreoidálního receptoru (TRAK), protilátky tkáňové peroxidázy (TPO-ak), Hb, leukocyty, trombocyty (trc), dif.-leukocyty, B-glukóza nalačno, HbA1c, Vápník, Albumin, Sodík, Draslík, Kreatinin, ASAT, ALT, ALP, GT, Bil, PK, APTT, U-jod R = Rutinní testy, TSH, fT4, fT3, Hb, Kreatinin R+ = Rutinní testy + ASAT, ALAT, ALP, GT, Bil, TRAK, trc, leukocyty, dif. R++ = Rutinní testy + + B-glukóza nalačno, U-jód B = Vzorky biobanky podle GD2002 (sérum, plazma, buffy coat) C = Klinická kontrola – vitální funkce, fyzikální vyšetření, hmotnost, stav očí O = Oftalmolog – stav očí D = Dietní dotazník

Čas

-1 týden S, B, C, O, D 0 týden C 6 týden R, C 3 měsíce R+, B, C 6 měsíců R, B, C 9 měsíců R+, B, C 12 měsíců R++, B, C, O , D 15 měsíců R+, B, C 18 měsíců R, B, C 21 měsíců R, B, C 24 měsíců R++, B, C, O, D

6.1 Screening

Subjekty absolvují první screeningovou návštěvu týden před randomizací. Před screeningem byly účastníkům poskytnuty písemné informace o zkoušce. Subjekty budou ústně i písemně informovány o svých povinnostech/právech během hodnocení, jakož i o možných výhodách/nevýhodách hodnocení. Subjekty, které se chtějí zúčastnit, budou požádány, aby podepsaly a uvedly datum informovaného souhlasu před jakoukoli aktivitou související se studiem.

Předmětům bude přiděleno číslo předmětu a bude provedeno a zaznamenáno následující:

1. Posouzení kritérií pro zařazení a vyloučení
2. Demografická informace
3. Historie štítné žlázy
4. Obecné fyzikální vyšetření
5. Měření tělesné hmotnosti
6. Známky života
7. Odběr krve
8. Těhotenský test bude proveden podle posouzení zkoušejícího
9. Průběžné onemocnění a léky.
10. Informace a výběr rutinní léčby tyreotoxikózy
11. Aktuální stav očí, proveden očním lékařem do 1 týdne
12. Bude dohodnuta návštěva w0

6.2 Randomizační návštěva, w0

Laboratorní údaje a další informace shromážděné při screeningové návštěvě jsou přezkoumány a je přijato konečné rozhodnutí týkající se účasti ve studii.

Subjekt bude nyní randomizován k adjuvantní léčbě s nebo bez diklofenaku. Postup randomizace navrhne nezávislý orgán.

7. Zkušební materiál

Studie neprobíhá v přímé spolupráci s výrobci léků.

9. Statistické úvahy

Primární hodnotící proměnnou je podíl současných nebo nových případů endokrinní oftalmopatie. Nulová hypotéza zní, že mezi oběma alternativami léčby podle tohoto poměru (H0:pi 1 = pi 2) nejsou žádné rozdíly. Počet pacientů v každé skupině při provádění oboustranného testu významnosti na 5% hladině pro různé nároky na výkon a různé hodnoty v daných proporcích hypotézy ukazuje samostatný graf. Se 72 pacienty v každé skupině je 80% šance (síla) získat významné výsledky, pokud je skutečný rozdíl 0,2. Hypotéza je testována Mantelovým Haenzelsovým testem a dalšími analýzami prováděnými s logistickou regresí, která zohledňuje vliv prognostických faktorů.