Adjuvante Behandlung der Graves-Ophthalmopathie mit NSAR (aGO-Studie) (aGO)

Adjuvante Behandlung der Graves-Ophthalmopathie mit NSAID (aGO-Studie)

1. Hintergrund.

   98 % der Patienten mit Basedow-Thyreotoxikose zeigen bei der MRT/CT/Ultraschalluntersuchung des Augenhöhlenraumes Veränderungen der Ophthalmopathie ohne klinische Symptome einer endokrinen Ophthalmopathie (Burch 1993). Daher besteht bei fast allen Patienten mit Morbus Basedow das Risiko, eine klinische Ophthalmopathie zu entwickeln. Tabakexposition und Behandlung mit Radiojod sind bekannte Faktoren, die eine Ophthalmopathie auslösen, aber andere Faktoren sind nur unzureichend definiert. Es ist jedoch bekannt, dass sowohl Umwelt- als auch genetische Faktoren von Bedeutung sind, da eineiige Zwillinge eine Übereinstimmung von 20 - 50 % aufweisen. Eine interessante Beobachtung ist ein Patient mit inaktiver und stabiler Graves-Ophthalmopathie, der aufgrund von Typ-2-Diabetes eine klinische Ophthalmopathie entwickelte, als er mit Pioglitazon behandelt wurde (Starkey 2003). Ein pathogener Mechanismus bei der Graves-Ophthalmopathie ist eine erhöhte orbitale Adipogenese, und Glitazone sind dafür bekannt, das Volumen des subkutanen Fettgewebes zu erhöhen. Es wurde gezeigt, dass orbitale Fibroblasten von Patienten mit Ophthalmopathie als Reaktion auf Rosiglitazon zu Adipozyten differenzieren (Valyasevi 2002). Glitazone sind PPAR-Gamma-Agonisten und es könnte von Interesse sein, die Wirkungen von PPAR-Gamma-Antagonisten bei endokriner Ophthalmopathie zu untersuchen. Es wurde gezeigt, dass Diclofenac in physiologischen Konzentrationen mit PPAR-gamma interagiert und PPAR-gamma-vermittelte Wirkungen wie die Adipogenese der Präadipozyten-Zelllinie 3T3-L1 antagonisiert (Adamsson 2002, Vondrichova 2007). Außerdem ist Diclofenac ein bekannter Inhibitor von Cyclooxygenasen mit Wirkungen auf die Synthese von Prostaglandinen beispielsweise in Fibroblasten, Lymphozyten und Monozyten. Der natürliche Ligand für PPAR-gamma ist Prostaglandin J (Forman 1995). Zusammenfassend lässt sich sagen, dass NSAID wie Diclofenac sowohl die Synthese von Prostaglandinen beeinflussen als auch gleichzeitig die Wirkungen des natürlichen Liganden für PPAR-gamma, Prostaglandin J2, antagonisieren können. Wir haben kürzlich die Hochregulierung von unmittelbar frühen Genen, einschließlich COX-2, mit wichtigen Funktionen bei der Adipogenese bei Patienten mit schwerer Ophthalmopathie gezeigt (Lantz 2005). Bisher gibt es nur eine veröffentlichte Studie zur Behandlung von Ophthalmopathie mit NSAID, Indometacin (Amemia 1982). Obwohl nur 7 Patienten untersucht wurden, gab es Auswirkungen auf Weichteilsymptome, Augenvorwölbung und Augenmuskelsymptome. Aufgrund des Wissens um retrobulbäre morphologische Veränderungen bei Patienten mit Basedow-Thyreotoxikose ohne klinische Ophthalmopathie kann es wichtig sein, so früh wie möglich zu interagieren. Wir planen daher, eine randomisierte, einfach verblindete Studie zu starten, in der die Patienten 12 Monate lang Diclofenac parallel zur Standardbehandlung der Thyreotoxikose erhalten.

2. Versuchsdesign

   Die Studie ist ein multizentrisches (Malmö und Stockholm), kontrolliertes, einfach verblindetes Design, und die Probanden werden von einer von der Studie unabhängigen Stelle randomisiert auf Thyreostatika mit und ohne Diclofenac verteilt. Die Gesamtdauer der Studie beträgt 24 Monate mit 12 Monaten Behandlung mit oder ohne Diclofenac zusätzlich zur regelmäßigen Behandlung der Thyreotoxikose. Die Nachbeobachtungszeit beträgt 12 Monate. Die Entscheidung über die Hauptbehandlung der Thyreotoxikose basiert auf klinischen Begriffen gemäß den Routinen in Malmö und Stockholm und wird gemäß dem Protokoll von TT96 gegeben. Die Patienten werden für eine adjuvante Therapie mit oder ohne Diclofenac randomisiert, nachdem sie sich für eine Hauptbehandlung der Thyreotoxikose entschieden haben.

   2.1 Überwachung

   Die Studie wird von einer wissenschaftlichen Krankenschwester mit formaler Ausbildung in der Überwachung klinischer Studien überwacht.

3. Ziele

Das primäre Ziel

Um herauszufinden, ob Diclofenac die Entwicklung einer Ophthalmopathie bei Patienten mit Morbus Basedow verhindern kann.

Die sekundären Ziele sind:

1. Bestimmen Sie die Aktivität bei der Diagnose einer Ophthalmopathie
2. Bestimmen Sie die Zeit von der Thyreotoxikose bis zur Ophthalmopathie

3. Bestimmen Sie die Häufigkeit von Patienten mit Kortikosteroiden, die eine Ophthalmopathie benötigen

   3.1 Endpunkte

   Die Ziele der Studie werden anhand der folgenden Endpunkte untersucht:

   Wirksamkeit

   Primärer Endpunkt:

   Die Häufigkeit von Ophthalmopathie nach 24 Monaten, beurteilt anhand der folgenden klinischen Anzeichen:.

   Funktionsstörung des Sehnervs 0. Nein 1. Ja Augenlidödem 0. Nein 1. Ja Chemosis 0. Nein 1. Ja Bindehautinjektion 0. Nein 1. Ja Exophthalmus 0. Nein 1. Ja Hertel - Basis rechts links Dysfunktion des Augenmuskels 0. Nein 1. Ja Hornhautgeschwüre 0. Nein 1. Ja

   Summe:

   Eine Ophthalmopathie liegt vor, wenn der Patient ein oder mehrere Anzeichen aufweist.

   Sekundäre Endpunkte:

   I. Aktivität der Ophthalmopathie, beurteilt anhand des Clinical Activity Score (CAS)

   Spontaner retrobulbärer Schmerz 0. Nein 1. Ja Schmerzhafte Augenbewegungen 0. Nein 1. Ja Augenliderythem 0. Nein 1. Ja Bindehautinjektion 0. Nein 1. Ja Chemosis 0. Nein 1. Ja Schwellung der Caruncula 0. Nein 1. Ja Augenlidödem oder -schwellung 0. Nein 1. Ja

   Summe:

   II. Die Zeit von der Thyreotoxikose bis zur Ophthalmopathie.

   III. Die Häufigkeit von Kortikosteroiden, die eine Ophthalmopathie erfordern. Kriterien für den Beginn einer Steroidbehandlung sind: 1. Risiko von Hornhautgeschwüren mit oder ohne Exophthalmus 2. Doppeltsehen innerhalb von 30 Grad 3. Sehnervenfunktionsstörung.

   3.2 Behandlung von Themen

   Alle Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllen und die Teilnahme an der Studie akzeptieren, werden nach Entscheidung über die Hauptbehandlung der Thyreotoxikose randomisiert einer Behandlung mit oder ohne Diclofenac zugeteilt. Die Patienten erhalten Diclofenac 50 mg 1x2 für 12 Monate zusätzlich zur Standardbehandlung der Thyreotoxikose gemäß den folgenden Routinen.

   Thyreostatika

   Die Patienten erhalten p.o. Methimazol (Thacapzol) 5 mg 3x2 ergänzt mit L-Thyroxin (Euthyrox) nach 14 Tagen, zunächst für die ersten zwei Wochen 0,5x1, danach 1x1. Wenn der Patient mit allergischen Symptomen auf Methimazol reagiert, wird die Behandlung auf Propylthiouracil (Tiotil) 50 mg 3x3 umgestellt. Die Einstellung von L-Thyroxin erfolgt mit Hilfe von Schilddrüsen-Laborparametern (TSH, fT4) und Titration nach klinischem Ansprechen. Die Dosis der Thyreostatika wird nicht reduziert und bei Bedarf bei Bedarf erhöht. Falls erforderlich, wird ein Betablocker verwendet, hauptsächlich Propranolol (Inderal) 40 mg 1x1-3 oder Metoprolol (Seloken) 50 mg 1x1-3, die je nach Ansprechen des Patienten erhöht werden können.

   3.3 Messung von Laborparametern

   Alle Laboranalysen werden in der Abteilung für klinische Chemie des Universitätskrankenhauses Malmö und in der Abteilung für klinische Chemie des Karolinska-Universitätskrankenhauses durchgeführt.

4. Begründung für die Behandlung

   Eine adjuvante Behandlung bereits bei der Diagnose einer Thyreotoxikose wurde mit dem Ziel gewählt, eine klinische Ophthalmopathie zu verhindern, da bei Graves-Thyreotoxikose bei bis zu 98 % der Patienten ohne klinische Symptome morphologische Veränderungen der Ophthalmopathie im Augenhöhlenraum vorliegen. Die lange Behandlungsdauer mit Diclofenac ist durch die Erkenntnis gerechtfertigt, dass die Mehrzahl der Risikopatienten für die Entwicklung einer Ophthalmopathie innerhalb von 18 Monaten klinische Symptome zeigen.

5. Themen

   5.1 Anzahl der Patienten

   Insgesamt 150 statistisch auswertbare Patienten (die Gesamtzahl der eingeschlossenen Patienten wird um 10 % höher sein, um den Verlust von Probanden auszugleichen) mit 75 in jedem Behandlungsarm werden in die Studie aufgenommen.

6. Besuche - Zusammenfassung

S = Suchtests, TSH, fT4, fT3, Thyroid-Rezeptor-Antikörper (TRAK), Gewebeperoxidase-Antikörper (TPO-ak), Hb, Leukozyten, Thrombozyten (trc), diff.-Leukozyten, nüchtern B-Glukose, HbA1c, Calcium, Albumin, Natrium, Kalium, Kreatinin, ASAT, ALAT, ALP, GT, Bil, PK, APTT, U-Jod R = Routinetests, TSH, fT4, fT3, Hb, Kreatinin R+ = Routinetests + ASAT, ALAT, ALP, GT, Bil, TRAK, trc, Leukozyten, diff. R++ = Routineuntersuchungen + + Nüchtern-B-Glukose, U-Jod B = Biobankproben nach GD2002 (Serum, Plasma, Buffy Coat) C = Klinische Kontrolle – Vitalzeichen, körperliche Untersuchung, Gewicht, Augenstatus O = Augenarzt – Augenstatus D = Ernährungsfragebogen

Zeit

-1 Woche S, B, C, O, D 0 Woche C 6 Woche R, C 3 Monate R+, B, C 6 Monate R, B, C 9 Monate R+, B, C 12 Monate R++, B, C, O , D 15 Monate R+, B, C 18 Monate R, B, C 21 Monate R, B, C 24 Monate R++, B, C, O, D

6.1 Screening

Die Probanden nehmen eine Woche vor der Randomisierung am ersten Screening-Besuch teil. Vor dem Screening wurden die Teilnehmer schriftlich über die Studie informiert. Die Probanden werden mündlich und schriftlich über ihre Pflichten / Rechte während der Studie sowie mögliche Vor- / Nachteile der Studie aufgeklärt. Probanden, die teilnehmen möchten, werden gebeten, vor jeder studienbezogenen Aktivität eine Einwilligungserklärung zu unterzeichnen und zu datieren.

Den Probanden wird eine Probandennummer zugewiesen und Folgendes wird durchgeführt und aufgezeichnet:

1. Bewertung von Ein- und Ausschlusskriterien
2. Demographische Information
3. Geschichte der Schilddrüse
4. Allgemeine körperliche Untersuchung
5. Messung des Körpergewichts
6. Vitalfunktionen
7. Blutprobe
8. Der Schwangerschaftstest wird nach Ermessen des Prüfarztes durchgeführt
9. Begleiterkrankungen und Medikamente.
10. Informationen und Wahl der Routinebehandlungen für Thyreotoxikose
11. Aktueller Augenstatus, durchgeführt von einem Augenarzt innerhalb von 1 Woche
12. Für den Besuch w0 wird ein Termin vereinbart

6.2 Randomisierungsbesuch, w0

Labordaten und andere Informationen, die beim Screening-Besuch gesammelt wurden, werden überprüft und die endgültige Entscheidung über die Teilnahme an der Studie getroffen.

Das Subjekt wird nun randomisiert einer adjuvanten Behandlung mit oder ohne Diclofenac zugeteilt. Das Randomisierungsverfahren wird von einer unabhängigen Stelle konzipiert.

7. Versuchsmaterial

Die Studie wird nicht in direkter Zusammenarbeit mit den Arzneimittelherstellern durchgeführt.

9. Statistische Überlegungen

Die primäre Bewertungsvariable ist der Anteil bestehender oder neuer Fälle von endokriner Ophthalmopathie. Die Null-Hypothese besagt, dass es bezüglich dieses Anteils (H0:pi 1 = pi 2) keine Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsalternativen gibt. Die Anzahl der Patienten in jeder Gruppe bei Durchführung eines zweiseitigen Signifikanztests auf dem 5%-Niveau für unterschiedliche Leistungsanforderungen und unterschiedliche Werte in den gegebenen Anteilen der Hypothese ist in einem separaten Diagramm dargestellt. Bei 72 Patienten in jeder Gruppe besteht eine 80 %ige Chance (Stärke), signifikante Ergebnisse zu erzielen, wenn der tatsächliche Unterschied 0,2 beträgt. Die Hypothese wird mit dem Mantel-Haenzels-Test getestet und weitere Analysen mit logistischer Regression durchgeführt, die den Einfluss prognostischer Faktoren berücksichtigen.