Adjuvante behandeling van oftalmopathie van Graves met NSAID (aGO-onderzoek) (aGO)

Adjuvante behandeling van oftalmopathie van Graves met NSAID (aGO-studie)

1. Achtergrond.

   Bij het uitvoeren van MRI / CT / echografie van de oogkas vertoont 98% van de patiënten met thyreotoxicose van Graves veranderingen van oftalmopathie zonder klinische symptomen van endocriene oftalmopathie (Burch 1993). Zodoende lopen bijna alle patiënten met de ziekte van Graves het risico klinische oftalmopathie te ontwikkelen. Blootstelling aan tabak en behandeling met radioactief jodium zijn bekende factoren die oftalmopathie veroorzaken, maar andere factoren zijn slecht gedefinieerd. Het is echter algemeen bekend dat zowel omgevings- als genetische factoren van belang zijn, omdat monozygote tweelingen een concordantie van 20 - 50 % vertonen. Een interessante observatie is een patiënt met een inactieve en stabiele oftalmopathie van Graves die klinische oftalmopathie ontwikkelde bij behandeling met pioglitazon als gevolg van diabetes type 2 (Starkey 2003). Een pathogeen mechanisme bij de oftalmopathie van Graves is verhoogde orbitale adipogenese en van glitazonen is bekend dat ze het volume van onderhuids vetweefsel vergroten. Orbitale fibroblasten van patiënten met oftalmopathie bleken te differentiëren tot adipocyten als reactie op rosiglitazon (Valyasevi 2002). Glitazonen zijn PPAR-gamma-agonisten en het zou interessant kunnen zijn om de effecten van PPARgamma-antagonisten bij endocriene oftalmopathie te bestuderen. Van diclofenac is aangetoond dat het een interactie aangaat met PPAR-gamma in fysiologische concentraties en PPAR-gamma-gemedieerde effecten zoals adipogenese van de preadipocytcellijn 3T3-L1 tegenwerkt (Adamsson 2002, Vondrichova 2007). Daarnaast is diclofenac een bekende remmer van cyclo-oxygenasen met effecten op de synthese van prostaglandinen in bijvoorbeeld fibroblasten, lymfocyten en monocyten. Het natuurlijke ligand voor PPAR-gamma is prostaglandine J (Forman 1995). Concluderend, NSAID's zoals diclofenac kunnen zowel de synthese van prostaglandinen beïnvloeden als gelijktijdig de effecten van het natuurlijke ligand tegen PPAR-gamma, prostaglandine J2, tegenwerken. We hebben onlangs een opwaartse regulatie van directe vroege genen aangetoond, waaronder COX-2, met belangrijke functies in adipogenese bij patiënten met ernstige oftalmopathie (Lantz 2005). Eerder is er slechts één studie gepubliceerd over de behandeling van oftalmopathie met NSAID, indometacine (Amemia 1982). Hoewel slechts 7 patiënten werden bestudeerd, waren er effecten op symptomen van weke delen, ooguitsteeksel en oogspiersymptomen. Vanwege de kennis van retrobulbaire morfologische veranderingen bij patiënten met thyreotoxicose van Graves zonder klinische oftalmopathie kan het van belang zijn om zo vroeg mogelijk te interageren. We zijn daarom van plan een gerandomiseerde, enkelblinde studie te starten waarin patiënten gedurende 12 maanden diclofenac krijgen, parallel aan de standaardbehandeling voor thyreotoxicose.

2. Proef ontwerp

   De proef is een multicenter (Malmö en Stockholm), gecontroleerde, enkelblinde opzet en de proefpersonen worden gerandomiseerd naar thyreostatica met en zonder diclofenac door een instantie die onafhankelijk is van de studie. De totale duur van de studie is 24 maanden met 12 maanden behandeling met of zonder diclofenac naast de reguliere behandeling van thyreotoxicose. De follow-up periode zal 12 maanden zijn. Beslissing over de belangrijkste behandeling van thyreotoxicose is gebaseerd op klinische termen volgens routines in Malmö en Stockholm en wordt gegeven volgens het protocol van TT96. Patiënten worden gerandomiseerd voor adjuvante therapie met of zonder diclofenac na keuze van de hoofdbehandeling voor thyreotoxicose.

   2.1 Toezicht

   De studie zal worden gemonitord door een wetenschapsverpleegkundige met een formele opleiding in het monitoren van klinische onderzoeken.

3. Doelstellingen

Het primaire doel

Om erachter te komen of diclofenac de ontwikkeling van oftalmopathie bij patiënten met de ziekte van Graves kan voorkomen.

De secundaire doelstellingen zijn:

1. Bepaal de activiteit bij diagnose van oftalmopathie
2. Bepaal de tijd van thyreotoxicose tot oftalmopathie

3. Bepaal de frequentie van patiënten met corticosteroïden die oftalmopathie nodig hebben

   3.1 Eindpunten

   De doelstellingen van de proef zullen worden onderzocht aan de hand van de volgende eindpunten:

   Doeltreffendheid

   Primair eindpunt:

   De frequentie van oftalmopathie na 24 maanden zoals beoordeeld aan de hand van de volgende klinische symptomen:

   Oogzenuwdisfunctie 0. Nee 1. Ja Ooglidoedeem 0. Nee 1. Ja Chemose 0. Nee 1. Ja Conjunctivale injectie 0. Nee 1. Ja Exophthalmus 0. Nee 1. Ja Hertel - basis rechts links Oogspierdisfunctie 0. Nee 1. Ja Hoornvlieszweren 0. Nee 1. Ja

   Samenvattend:

   Oftalmopathie is aanwezig als de patiënt één teken of meer heeft.

   Secundaire eindpunten:

   I. Activiteit van oftalmopathie zoals beoordeeld aan de hand van de klinische activiteitsscore (CAS)

   Spontane retrobulbaire pijn 0. Nee 1. Ja Pijnlijke oogbewegingen 0. Nee 1. Ja Oogliderytheem 0. Nee 1. Ja Conjunctivale injectie 0. Nee 1. Ja Chemose 0. Nee 1. Ja Gezwollen caruncula 0. Nee 1. Ja Ooglidoedeem of zwelling 0. Nee 1. Ja

   Som:

   II. De tijd van thyreotoxicose tot oftalmopathie.

   III. De frequentie van corticosteroïden die oftalmopathie vereisen. Criteria voor het starten van een behandeling met corticosteroïden zijn: 1. Risico op zweren van het hoornvlies met of zonder exophthalmus 2. Dubbel zien binnen 30 graden 3. Disfunctie van de oogzenuw.

   3.2 Behandeling van proefpersonen

   Alle patiënten die aan de inclusiecriteria voldoen en deelname aan het onderzoek accepteren, zullen na beslissing over de hoofdbehandeling van thyreotoxicose worden gerandomiseerd naar behandeling met of zonder diclofenac. Patiënten zullen diclofenac 50 mg 1x2 gedurende 12 maanden krijgen naast de standaardbehandeling van thyreotoxicose volgens de volgende routines.

   Thyrostatica

   Patiënten krijgen p.o. methimazol (Thacapzol) 5 mg 3x2 aangevuld met L-thyroxine (Euthyrox) na 14 dagen, eerst de eerste twee weken 0,5x1, daarna 1x1. Als de patiënt met allergische symptomen reageert op methimazol, wordt de behandeling gewijzigd in propylthiouracil (Tiotil) 50 mg 3x3. Aanpassing van L-thyroxine gebeurt met behulp van schildklierlaboratoriumparameters (TSH, fT4) en titratie na klinische respons. De dosis thyreostatica wordt niet verlaagd en indien nodig wordt de dosis op verzoek verhoogd. Indien nodig wordt een bètablokker gebruikt, voornamelijk propranolol (Inderal) 40 mg 1x1-3 of metoprolol (Seloken) 50 mg 1x1-3, die kan worden verhoogd afhankelijk van de respons van de patiënt.

   3.3 Meting van laboratoriumparameters

   Alle laboratoriumanalyses worden uitgevoerd op de afdeling Klinische Chemie, Universitair Ziekenhuis Malmö en op de afdeling Klinische Chemie Karolinska Universitair Ziekenhuis.

4. Reden voor behandeling

   Adjuvante behandeling reeds bij de diagnose van thyreotoxicose is gekozen om klinische oftalmopathie te voorkomen vanwege het feit dat morfologische veranderingen van oftalmopathie in de oogkas optreden bij thyreotoxicose van Graves bij tot 98% van de patiënten zonder klinische symptomen. De lange behandelingsduur met diclofenac wordt gerechtvaardigd door de wetenschap dat de meerderheid van de patiënten die risico lopen op het ontwikkelen van oftalmopathie binnen 18 maanden klinische symptomen vertonen.

5. onderwerpen

   5.1 Aantal patiënten

   In totaal zullen 150 statistisch analyseerbare patiënten (het totale aantal geïncludeerde patiënten zal 10% hoger zijn om het verlies van proefpersonen te compenseren), met 75 in elke behandelarm, zullen in het onderzoek worden opgenomen.

6. Bezoeken - samenvatting

S = Screeningstesten, TSH, fT4, fT3, Schildklierreceptor-antistoffen (TRAK), Tissue Peroxidase-antilichamen (TPO-ak), Hb, leukocyten, trombocyten (trc), diff.-leukocyten, nuchtere B-glucose, HbA1c, Calcium, Albumine, Natrium, Kalium, Creatinine, ASAT, ALAT, ALP, GT, Bil, PK, APTT, U-jodium R = Routinetesten, TSH, fT4, fT3, Hb, Creatinine R+ = Routinetesten + ASAT, ALAT, ALP, GT, Bil, TRAK, trc, leukocyten, diff. R++ = Routinetesten + + Nuchtere B-glucose, U-jodium B = Biobankmonsters volgens GD2002 (serum, plasma, buffy coat) C = Klinische controle - vitale functies, lichamelijk onderzoek, gewicht, oogstatus O = Oogarts - oogstatus D = Dieetvragenlijst

Tijd

-1 week S, B, C, O, D 0 week C 6 weken R, C 3 maanden R+, B, C 6 maanden R, B, C 9 maanden R+, B, C 12 maanden R++, B, C, O , D 15 maanden R+, B, C 18 maanden R, B, C 21 maanden R, B, C 24 maanden R++, B, C, O, D

6.1 Screening

Proefpersonen komen een week voor randomisatie naar het eerste screeningsbezoek. Voorafgaand aan de screening hebben de deelnemers schriftelijke informatie gekregen over het onderzoek. De proefpersonen worden mondeling en schriftelijk op de hoogte gebracht van hun verantwoordelijkheden/rechten tijdens het onderzoek en de mogelijke voor-/nadelen van het onderzoek. Proefpersonen die willen deelnemen, zullen worden gevraagd om een ​​formulier voor geïnformeerde toestemming te ondertekenen en te dateren voorafgaand aan enige studiegerelateerde activiteit.

Onderwerpen krijgen een onderwerpnummer toegewezen en het volgende wordt uitgevoerd en opgenomen:

1. Beoordeling van in- en uitsluitingscriteria
2. Demografische informatie
3. Schildklier geschiedenis
4. Algemeen lichamelijk onderzoek
5. Meting van het lichaamsgewicht
6. Vitale functies
7. Bloedafname
8. Zwangerschapstest zal worden uitgevoerd volgens het oordeel van de onderzoeker
9. Gelijktijdige ziekte en medicatie.
10. Informatie en keuze van de routinebehandelingen voor thyreotoxicose
11. Actuele oogstatus, uitgevoerd door een oogarts binnen 1 week
12. Voor bezoek w0 wordt een afspraak gemaakt

6.2 Willekeurig bezoek, w0

Laboratoriumgegevens en andere informatie die tijdens het screeningsbezoek zijn verzameld, worden beoordeeld en de uiteindelijke beslissing over deelname aan het onderzoek wordt genomen.

De proefpersoon wordt nu gerandomiseerd naar adjuvante behandeling met of zonder diclofenac. De randomisatieprocedure wordt vormgegeven door een onafhankelijke instantie.

7. Proefmateriaal

De proef wordt niet uitgevoerd in directe samenwerking met de geneesmiddelenfabrikanten.

9. Statistische overwegingen

De primaire evaluatievariabele is het aandeel van huidige of nieuwe gevallen van endocriene oftalmopathie. De nulhypothese is dat er volgens deze verhouding (H0:pi 1 = pi 2) geen verschillen zijn tussen de twee behandelalternatieven. Het aantal patiënten in elke groep bij het uitvoeren van een tweezijdige significantietest op het 5%-niveau voor verschillende vermogenseisen en verschillende waarden in de gegeven proporties van de hypothese wordt getoond in een apart diagram. Met 72 patiënten in elke groep is er 80% kans (power) om significante resultaten te krijgen als het werkelijke verschil 0,2 is. De hypothese wordt getest met de Mantel Haenzels-test en verdere analyses worden uitgevoerd met logistische regressie waarbij rekening wordt gehouden met het effect van prognostische factoren.