Adjuverende behandling af Graves' oftalmopati med NSAID (aGO-undersøgelse) (aGO)

Adjuverende behandling af Graves' oftalmopati med NSAID (aGO undersøgelse)

1. Baggrund.

   Ved MR/CT/ultralyd af orbitalrummet udviser 98 % af patienterne med Graves' thyrotoksikose ændringer i oftalmopati uden kliniske symptomer på endokrin oftalmopati (Burch 1993). Således er næsten alle patienter med Graves' sygdom i risiko for at udvikle klinisk oftalmopati. Tobakseksponering og behandling med radioaktivt jod er kendte faktorer, der udløser oftalmopati, men andre faktorer er dårligt definerede. Det er dog velkendt, at både miljømæssige og genetiske faktorer er af betydning, fordi enæggede tvillinger viser en konkordans på 20 - 50 %. En interessant observation er en patient med inaktiv og stabil Graves' oftalmopati, som udviklede klinisk oftalmopati ved behandling med pioglitazon på grund af type 2 diabetes (Starkey 2003). En patogen mekanisme i Graves' oftalmopati er øget orbital adipogenese, og glitazoner er kendt for at øge volumen af ​​subkutant fedtvæv. Orbitale fibroblaster fra patienter med oftalmopati har vist sig at differentiere til adipocytter som respons på rosiglitazon (Valyasevi 2002). Glitazoner er PPAR-gamma-agonister, og det kunne være interessant at undersøge virkningerne af PPARgamma-antagonister ved endokrin oftalmopati. Diclofenac har vist sig at interagere med PPAR-gamma i fysiologiske koncentrationer og at antagonisere PPAR-gamma-medierede effekter som adipogenese af præadipocytcellelinjen 3T3-L1 (Adamsson 2002, Vondrichova 2007). Derudover er diclofenac en velkendt hæmmer af cyclooxygenaser med virkning på syntesen af ​​prostaglandiner i f.eks. fibroblaster, lymfocytter og monocytter. Den naturlige ligand for PPAR-gamma er prostaglandin J (Forman 1995). For at konkludere, kan NSAID-lignende diclofenac påvirke både syntesen af ​​prostaglandiner og samtidig antagonisere virkningerne af den naturlige ligand til PPAR-gamma, prostaglandin J2. Vi har for nylig demonstreret opregulering af umiddelbare tidlige gener, herunder COX-2, med vigtige funktioner i adipogenese hos patienter med svær oftalmopati (Lantz 2005). Tidligere er der kun publiceret én undersøgelse om behandling af oftalmopati med NSAID, indometacin (Amemia 1982). Selvom kun 7 patienter blev undersøgt, var der effekter på bløddelssymptomer, øjenfremspring og øjenmuskelsymptomer. På grund af kendskabet til retrobulbære morfologiske ændringer hos patienter med Graves' thyrotoksikose uden klinisk oftalmopati kan det være vigtigt at interagere så tidligt som muligt. Vi planlægger derfor at starte et randomiseret enkelt-blindt studie, hvor patienter vil få diclofenac i 12 måneder sideløbende med standardbehandlingen for thyrotoksikose.

2. Prøvedesign

   Forsøget er et multicenter (Malmö og Stockholm), kontrolleret, enkeltblindt design, og forsøgspersonerne randomiseres til thyreostatika med og uden diclofenac af et organ uafhængigt af undersøgelsen. Studiets samlede varighed er 24 måneder med 12 måneders behandling med eller uden diclofenac ud over almindelig behandling for thyrotoksikose. Opfølgningsperioden vil være 12 måneder. Beslutning om hovedbehandling af thyrotoksikose er baseret på kliniske vilkår i henhold til rutiner i Malmø og Stockholm og gives i henhold til protokollen i TT96. Patienter randomiseres til adjuverende behandling med eller uden diclofenac efter valg af hovedbehandling for thyrotoksikose.

   2.1 Overvågning

   Undersøgelsen vil blive overvåget af en videnskabelig sygeplejerske med formel uddannelse i monitorering af kliniske forsøg.

3. Mål

Det primære mål

For at finde ud af, om diclofenac kan forhindre udvikling af oftalmopati hos patienter med Graves sygdom.

De sekundære mål er:

1. Bestem aktiviteten ved diagnosen oftalmopati
2. Bestem tiden fra thyrotoksikose til oftalmopati

3. Bestem hyppigheden af ​​patienter med kortikosteroid, der kræver oftalmopati

   3.1 Slutpunkter

   Målene for forsøget vil blive undersøgt af følgende endepunkter:

   Effektivitet

   Primært endepunkt:

   Hyppigheden af ​​oftalmopati efter 24 måneder bedømt ud fra følgende kliniske tegn:.

   Synsnerve dysfunktion 0. Nej 1. Ja Øjenlågsødem 0. Nej 1. Ja Kemose 0. Nej 1. Ja Konjunktival injektion 0. Nej 1. Ja Exophthalmos 0. Nej 1. Ja Hertel - base højre venstre Øjenmuskeldysfunktion 0. Nej 1. Ja Hornhindesår 0. Nej 1. Ja

   Summa:

   Oftalmopati er til stede, hvis patienten har et eller flere tegn.

   Sekundære endepunkter:

   I. Oftalmopatis aktivitet vurderet ud fra klinisk aktivitetsscore (CAS)

   Spontan retrobulbar smerte 0. Nej 1. Ja Smertefulde øjenbevægelser 0. Nej 1. Ja Øjenlågserytem 0. Nej 1. Ja Konjunktival injektion 0. Nej 1. Ja Kemose 0. Nej 1. Ja Hævelse af caruncula 0. Nej 1. Ja Øjenlågsødem eller hævelse 0. Nej 1. Ja

   Sum:

   II. Tiden fra thyrotoksikose til oftalmopati.

   III. Hyppigheden af ​​kortikosteroider, der kræver oftalmopati. Kriterier for start af steroidbehandling er: 1. Risiko for hornhindesår med eller uden exophthalmos 2. Dobbeltsyn inden for 30 grader 3. Synsnervedysfunktion.

   3.2 Behandling af forsøgspersoner

   Alle patienter, der opfylder inklusionskriterierne og accepterer deltagelse i undersøgelsen, vil efter beslutning om hovedbehandling for thyrotoksikose blive randomiseret til behandling med eller uden diclofenac. Patienterne vil modtage diclofenac 50 mg 1x2 i 12 måneder ud over standardbehandling af thyrotoksikose i henhold til følgende rutiner.

   Thyreostatika

   Patienterne vil modtage p.o. methimazol (Thacapzol) 5 mg 3x2 suppleret med L-thyroxin (Euthyrox) efter 14 dage, initialt de første to uger 0,5x1, og derefter 1x1. Hvis patienten reagerer med allergiske symptomer over for methimazol, ændres behandlingen til propylthiouracil (Tiotil) 50 mg 3x3. Justering af L-thyroxin sker ved hjælp af thyreoidea laboratorieparametre (TSH, fT4) og titrering efter klinisk respons. Dosis af thyreostatika reduceres ikke, og om nødvendigt øges dosis efter behov. Om nødvendigt anvendes en betablokker, primært propranolol (Inderal) 40 mg 1x1-3 eller metoprolol (Seloken) 50 mg 1x1-3, som kan øges afhængigt af patientens respons.

   3.3 Måling af laboratorieparametre

   Alle laboratorieanalyser vil blive udført på afdelingen for klinisk kemi, Malmö Universitetshospital og på afdelingen for klinisk kemi Karolinska Universitetshospitalet.

4. Begrundelse for behandling

   Adjuverende behandling allerede ved diagnosticering af thyrotoksikose er valgt med henblik på at forebygge klinisk oftalmopati på grund af, at morfologiske ændringer af oftalmopati i orbitalrummet findes i Graves' thyrotoksikose hos op til 98 % af patienterne uden kliniske symptomer. Den lange periode for behandling med diclofenac er begrundet i viden om, at størstedelen af ​​patienter med risiko for at udvikle oftalmopati udviser kliniske symptomer inden for 18 måneder.

5. Emner

   5.1 Antal patienter

   I alt 150 statistisk analyserbare patienter (det samlede antal inkluderede patienter vil være 10 % højere for at kompensere for tab af forsøgspersoner), med 75 i hver behandlingsarm vil blive inkluderet i undersøgelsen.

6. Besøg - opsummering

S = Screeningstest, TSH, fT4, fT3, Thyroid Receptor antistoffer (TRAK), Tissue Peroxidase antistoffer (TPO-ak), Hb, leukocytter, trombocytter (trc), diff.-leukocytter, fastende B-glukose, HbA1c, Calcium, Albumin, Natrium, Kalium, Kreatinin, ASAT, ALAT, ALP, GT, Bil, PK, APTT, U-jod R = Rutineprøver, TSH, fT4, fT3, Hb, Kreatinin R+ = Rutineprøver + ASAT, ALAT, ALP, GT, Bil, TRAK, trc, leukocytter, diff. R++ = Rutinetests + + Fastende B-glukose, U-jod B = Biobankprøver i henhold til GD2002 (serum, plasma, buffy coat) C = Klinisk kontrol - vitale tegn, fysisk undersøgelse, vægt, øjenstatus O = Øjenlæge - øjenstatus D = Kostspørgeskema

Tid

-1 uge S, B, C, O, D 0 uge C 6 uge R, C 3 måneder R+, B, C 6 måneder R, B, C 9 måneder R+, B, C 12 måneder R++, B, C, O , D 15 måneder R+, B, C 18 måneder R, B, C 21 måneder R, B, C 24 måneder R++, B, C, O, D

6.1 Screening

Forsøgspersonerne deltager i det første screeningsbesøg en uge før randomisering. Inden screeningen har deltagerne fået skriftlig information om forsøget. Forsøgspersonerne vil blive informeret mundtligt og skriftligt om deres ansvar/rettigheder under forsøget samt mulige fordele/ulemper ved forsøget. Forsøgspersoner, der ønsker at deltage, vil blive bedt om at underskrive og datere en informeret samtykkeformular før enhver prøverelateret aktivitet.

Emner vil blive tildelt et emnenummer, og følgende vil blive udført og optaget:

1. Vurdering af inklusions- og eksklusionskriterier
2. Demografiske oplysninger
3. Skjoldbruskkirtel historie
4. Generel fysisk undersøgelse
5. Måling af kropsvægt
6. Vitale tegn
7. Blodprøvetagning
8. Graviditetstest vil blive udført i henhold til efterforskerens vurdering
9. Samtidig sygdom og medicin.
10. Information og valg af rutinebehandlinger for thyrotoksikose
11. Faktisk øjenstatus, udført af øjenlæge inden for 1 uge
12. Der aftales tid til besøg w0

6.2 Randomiseringsbesøg, w0

Laboratoriedata og anden information indsamlet ved screeningsbesøget gennemgås, og den endelige beslutning om deltagelse i forsøget tages.

Forsøgspersonen vil nu blive randomiseret til adjuverende behandling med eller uden diclofenac. Randomiseringsproceduren vil blive udformet af et uafhængigt organ.

7. Prøvemateriale

Forsøget udføres ikke i direkte samarbejde med lægemiddelproducenterne.

9. Statistiske overvejelser

Den primære evalueringsvariabel er andelen af ​​nuværende eller nye tilfælde af endokrin oftalmopati. Nulhypotesen er, at der ikke er forskel på de to behandlingsalternativer efter denne andel (H0:pi 1 = pi 2). Antallet af patienter i hver gruppe ved udførelse af en tosidet signifikanstest på 5%-niveauet for forskellige krav til effekt og forskellige værdier i de givne proportioner af hypotesen er vist i et separat diagram. Med 72 patienter i hver gruppe er der 80 % chance (kraft) for at få signifikante resultater, hvis den reelle forskel er 0,2. Hypotesen er testet med Mantel Haenzels test og yderligere analyser udført med logistisk regression, som tager hensyn til effekten af ​​prognostiske faktorer.