Tratamento adjuvante da oftalmopatia de Graves com AINE (estudo aGO) (aGO)

Tratamento adjuvante da oftalmopatia de Graves com AINE (estudo aGO)

1. Fundo.

   Ao realizar ressonância magnética / tomografia computadorizada / ultrassom da sala orbital, 98% dos pacientes com tireotoxicose de Graves exibem alterações de oftalmopatia sem sintomas clínicos de oftalmopatia endócrina (Burch 1993). Assim, quase todos os pacientes com doença de Graves correm o risco de desenvolver oftalmopatia clínica. A exposição ao tabaco e o tratamento com radioiodo são fatores conhecidos que desencadeiam a oftalmopatia, mas outros fatores são mal definidos. No entanto, é bem conhecido que os fatores ambientais e genéticos são importantes porque os gêmeos monozigóticos apresentam uma concordância de 20 a 50%. Uma observação interessante é um paciente com oftalmopatia de Graves inativa e estável que desenvolveu oftalmopatia clínica quando tratado com pioglitazona devido ao diabetes tipo 2 (Starkey 2003). Um mecanismo patogênico na oftalmopatia de Graves é o aumento da adipogênese orbital e sabe-se que as glitazonas aumentam o volume do tecido adiposo subcutâneo. Foi demonstrado que fibroblastos orbitais de pacientes com oftalmopatia se diferenciam em adipócitos em resposta à rosiglitazona (Valyasevi 2002). As glitazonas são agonistas do PPAR-gama e podem ser de interesse estudar os efeitos dos antagonistas do PPAR-gama na oftalmopatia endócrina. Foi demonstrado que o diclofenaco interage com o PPAR-gama em concentrações fisiológicas e antagoniza os efeitos mediados pelo PPAR-gama, como a adipogênese da linhagem de células pré-adipócitos 3T3-L1 (Adamsson 2002, Vondrichova 2007). Além disso, o diclofenaco é um inibidor bem conhecido de ciclooxigenases com efeitos na síntese de prostaglandinas em, por exemplo, fibroblastos, linfócitos e monócitos. O ligante natural para PPAR-gama é a prostaglandina J (Forman 1995). Para concluir, AINEs como o diclofenaco podem afetar tanto a síntese de prostaglandinas quanto antagonizar concomitantemente os efeitos do ligante natural do PPAR-gama, a prostaglandina J2. Recentemente, demonstramos a regulação positiva de genes precoces imediatos, incluindo COX-2, com funções importantes na adipogênese em pacientes com oftalmopatia grave (Lantz 2005). Anteriormente, havia apenas um estudo publicado sobre o tratamento de oftalmopatia com AINE, indometacina (Amemia 1982). Embora apenas 7 pacientes tenham sido estudados, houve efeitos nos sintomas dos tecidos moles, protrusão ocular e sintomas musculares oculares. Devido ao conhecimento das alterações morfológicas retrobulbares em pacientes com tireotoxicose de Graves sem oftalmopatia clínica, pode ser importante interagir o mais precocemente possível. Portanto, planejamos iniciar um estudo randomizado simples-cego em que os pacientes receberão diclofenaco por 12 meses em paralelo com o tratamento padrão para tireotoxicose.

2. Projeto de teste

   O estudo é um estudo multicêntrico (Malmö e Estocolmo), controlado, simples-cego e os indivíduos são randomizados para tireostáticos com e sem diclofenaco por um organismo independente do estudo A duração total do estudo é de 24 meses com 12 meses de tratamento com ou sem diclofenaco em adição ao tratamento regular para tireotoxicose. O período de acompanhamento será de 12 meses. A decisão do tratamento principal da tireotoxicose é baseada em termos clínicos de acordo com as rotinas de Malmö e Estocolmo e é dada de acordo com o protocolo de TT96. Os pacientes são randomizados para terapia adjuvante com ou sem diclofenaco após a escolha do tratamento principal para tireotoxicose.

   2.1 Monitoramento

   O estudo será monitorado por uma enfermeira científica com educação formal em monitoramento de ensaios clínicos.

3. Objetivos

O objetivo principal

Verificar se o diclofenaco pode prevenir o desenvolvimento de oftalmopatia em pacientes com doença de Graves.

Os objetivos secundários são:

1. Determinar a atividade no diagnóstico de oftalmopatia
2. Determinar o tempo desde a tireotoxicose até a oftalmopatia

3. Determinar a frequência de pacientes com corticosteroides que requerem oftalmopatia

   3.1 Pontos finais

   Os objetivos do estudo serão examinados pelos seguintes pontos finais:

   Eficácia

   Ponto final primário:

   A frequência de oftalmopatia após 24 meses, avaliada pelos seguintes sinais clínicos:.

   Disfunção do nervo óptico 0. Não 1. Sim Edema palpebral 0. Não 1. Sim Quemose 0. Não 1. Sim Injeção conjuntival 0. Não 1. Sim Exoftalmia 0. Não 1. Sim Hertel - base direita esquerda Disfunção muscular ocular 0. Não 1. Sim Úlceras de córnea 0. Não 1. Sim

   Summa:

   A oftalmopatia está presente se o paciente tiver um sinal ou mais.

   Pontos de extremidade secundários:

   I. Atividade da oftalmopatia conforme avaliada pelo escore de atividade clínica (CAS)

   Dor retrobulbar espontânea 0. Não 1. Sim Movimentos oculares dolorosos 0. Não 1. Sim Eritema palpebral 0. Não 1. Sim Injeção conjuntival 0. Não 1. Sim Quemose 0. Não 1. Sim Inchaço da carúncula 0. Não 1. Sim Edema ou inchaço das pálpebras 0. Não 1. Sim

   Soma:

   II. O tempo da tireotoxicose à oftalmopatia.

   III. A frequência de corticosteróides que requerem oftalmopatia. Os critérios para início do tratamento com esteróides são: 1. Risco de úlceras de córnea com ou sem exoftalmia 2. Visão dupla dentro de 30 graus 3. Disfunção do nervo óptico.

   3.2 Tratamento dos sujeitos

   Todos os pacientes que preencherem os critérios de inclusão e aceitarem participar do estudo serão, após decisão do tratamento principal para tireotoxicose, randomizados para tratamento com ou sem diclofenaco. Os pacientes receberão diclofenaco 50 mg 1x2 por 12 meses, além do tratamento padrão da tireotoxicose de acordo com as seguintes rotinas.

   Tireostáticos

   Os pacientes receberão p.o. metimazol (Thacapzol) 5 mg 3x2 suplementado com L-tiroxina (Euthyrox) após 14 dias, inicialmente nas duas primeiras semanas 0,5x1, e posteriormente 1x1. Se o paciente reagir com sintomas alérgicos ao metimazol, o tratamento é alterado para propiltiouracil (Tiotil) 50 mg 3x3. O ajuste da L-tiroxina é feito com a ajuda dos parâmetros laboratoriais da tireoide (TSH, fT4) e titulação após resposta clínica. A dose de tireostáticos não é reduzida e, se necessário, sob demanda, a dose é aumentada. Se necessário, um betabloqueador é usado, principalmente propranolol (Inderal) 40 mg 1x1-3 ou metoprolol (Seloken) 50 mg 1x1-3, que pode ser aumentado dependendo da resposta do paciente.

   3.3 Medição de parâmetros laboratoriais

   Todas as análises laboratoriais serão realizadas no departamento de Química Clínica do Malmö University Hospital e no departamento de Química Clínica do Hospital Universitário Karolinska.

4. Justificativa do tratamento

   O tratamento adjuvante já no diagnóstico da tireotoxicose tem sido escolhido com o objetivo de prevenir a oftalmopatia clínica devido ao fato de que alterações morfológicas da oftalmopatia no compartimento orbital existem na tireotoxicose de Graves em até 98% dos pacientes sem sintomas clínicos. O longo período de tempo para o tratamento com diclofenaco é justificado pelo conhecimento de que a maioria dos pacientes com risco de desenvolver oftalmopatia apresenta sintomas clínicos em 18 meses.

5. assuntos

   5.1 Número de pacientes

   Um total de 150 pacientes estatisticamente analisáveis ​​(o número total de pacientes incluídos será 10% maior para compensar a perda de indivíduos), com 75 em cada braço de tratamento será incluído no estudo.

6. Visitas - resumo

S = Testes de triagem, TSH, fT4, fT3, Anticorpos de receptores de tireoide (TRAK), Anticorpos de peroxidase tecidual (TPO-ak), Hb, leucócitos, trombócitos (trc), dif.-leucócitos, B-glicose em jejum, HbA1c, Cálcio, Albumina, Sódio, Potássio, Creatinina, ASAT, ALAT, ALP, GT, Bil, PK, APTT, U-iodo R = Exames de rotina, TSH, fT4, fT3, Hb, Creatinina R+ = Exames de rotina + ASAT, ALAT, ALP, GT, Bil, TRAK, trc, leucócitos, diff. R++ = Exames de rotina + + B-glicose em jejum, U-iodo B = Amostras do biobanco de acordo com GD2002 (soro, plasma, buffy coat) C = Controle clínico - sinais vitais, exame físico, peso, estado ocular O = Oftalmologista - estado ocular D = Questionário dietético

Tempo

-1 semana S, B, C, O, D 0 semana C 6 semanas R, C 3 meses R+, B, C 6 meses R, B, C 9 meses R+, B, C 12 meses R++, B, C, O , D 15 meses R+, B, C 18 meses R, B, C 21 meses R, B, C 24 meses R++, B, C, O, D

6.1 Triagem

Os indivíduos comparecem à primeira visita de triagem uma semana antes da randomização. Antes da triagem, os participantes receberam informações por escrito sobre o estudo. Os sujeitos serão informados, oralmente e por escrito, das suas responsabilidades/direitos durante o ensaio bem como das possíveis vantagens/desvantagens do ensaio. Os indivíduos que desejarem participar deverão assinar e datar um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido antes de qualquer atividade relacionada ao estudo.

Os assuntos receberão um número de assunto e o seguinte será realizado e registrado:

1. Avaliação dos critérios de inclusão e exclusão
2. Informação demográfica
3. história da tireoide
4. Exame físico geral
5. Medição do peso corporal
6. Sinais vitais
7. Amostra de sangue
8. O teste de gravidez será realizado de acordo com o julgamento do investigador
9. Doença concomitante e medicação.
10. Informações e escolha dos tratamentos de rotina para tireotoxicose
11. Estado ocular real, realizado por um oftalmologista dentro de 1 semana
12. Será marcada uma consulta para visita w0

6.2 Visita de randomização, w0

Os dados laboratoriais e outras informações coletadas na visita de triagem são revisados ​​e a decisão final sobre a participação no estudo é tomada.

O sujeito agora será randomizado para tratamento adjuvante com ou sem diclofenaco. O procedimento de randomização será projetado por um órgão independente.

7. Material de teste

O ensaio não é realizado em colaboração direta com os fabricantes de medicamentos.

9. Considerações estatísticas

A variável de avaliação primária é a proporção de casos atuais ou novos de oftalmopatia endócrina. A hipótese nula é que não há diferenças entre as duas alternativas de tratamento de acordo com esta proporção (H0:pi 1 = pi 2). O número de pacientes em cada grupo ao realizar um teste de significância bilateral no nível de 5% para diferentes demandas de energia e diferentes valores nas proporções dadas da hipótese é mostrado em um diagrama separado. Com 72 pacientes em cada grupo, há 80% de chance (poder) de obter resultados significativos se a diferença real for de 0,2. A hipótese é testada com o teste de Mantel Haenzels e análises posteriores realizadas com regressão logística que levam em consideração o efeito de fatores prognósticos.