Adjuvant behandling av Graves oftalmopati med NSAID (aGO-studie) (aGO)

Adjuvant behandling av Graves oftalmopati med NSAID (aGO-studie)

1. Bakgrunn.

   Ved MR/CT/ultralyd av orbitalrommet viser 98 % av pasientene med Graves tyreotoksikose forandringer av oftalmopati uten kliniske symptomer på endokrin oftalmopati (Burch 1993). Dermed er nesten alle pasienter med Graves sykdom i fare for å utvikle klinisk oftalmopati. Tobakkseksponering og behandling med radiojod er kjente faktorer som utløser oftalmopati, men andre faktorer er dårlig definert. Det er imidlertid velkjent at både miljømessige og genetiske faktorer er av betydning fordi eneggede tvillinger viser en konkordans på 20 - 50 %. En interessant observasjon er en pasient med inaktiv og stabil Graves oftalmopati som utviklet klinisk oftalmopati ved behandling med pioglitazon på grunn av type 2 diabetes (Starkey 2003). En patogen mekanisme i Graves oftalmopati er økt orbital adipogenese og glitazoner er kjent for å øke volumet av subkutant fettvev. Orbitale fibroblaster fra pasienter med oftalmopati har vist seg å differensiere til adipocytter som respons på rosiglitazon (Valyasevi 2002). Glitazoner er PPAR-gamma-agonister og det kan være av interesse å studere effekten av PPARgamma-antagonister ved endokrin oftalmopati. Diklofenak har vist seg å interagere med PPAR-gamma i fysiologiske konsentrasjoner og motvirke PPAR-gamma-medierte effekter som adipogenese av preadipocyttcellelinjen 3T3-L1 (Adamsson 2002, Vondrichova 2007). I tillegg er diklofenak en velkjent hemmer av cyklooksygenaser med effekter på syntesen av prostaglandiner i for eksempel fibroblaster, lymfocytter og monocytter. Den naturlige liganden for PPAR-gamma er prostaglandin J (Forman 1995). For å konkludere, kan NSAID som diklofenak påvirke både syntese av prostaglandiner og samtidig motvirke effekten av den naturlige liganden til PPAR-gamma, prostaglandin J2. Vi har nylig demonstrert oppregulering av umiddelbare tidlige gener, inkludert COX-2, med viktige funksjoner i adipogenese hos pasienter med alvorlig oftalmopati (Lantz 2005). Tidligere er det bare én studie publisert om behandling av oftalmopati med NSAID, indometacin (Amemia 1982). Selv om bare 7 pasienter ble studert, var det effekter på bløtvevssymptomer, øyefremspring og øyemuskelsymptomer. På grunn av kunnskapen om retrobulbære morfologiske endringer hos pasienter med Graves tyreotoksikose uten klinisk oftalmopati kan det være viktig å interagere så tidlig som mulig. Vi planlegger derfor å starte en randomisert enkeltblind studie hvor pasienter skal få diklofenak i 12 måneder parallelt med standardbehandling for tyreotoksikose.

2. Prøvedesign

   Studien er et multisenter (Malmö og Stockholm), kontrollert, enkeltblind design og forsøkspersonene randomiseres til tyreostatika med og uten diklofenak av en instans uavhengig av studien. Studiens totale varighet er 24 måneder med 12 måneders behandling. med eller uten diklofenak i tillegg til vanlig behandling for tyreotoksikose. Oppfølgingsperioden vil være 12 måneder. Avgjørelse av hovedbehandling av tyreotoksikose er basert på kliniske vilkår i henhold til rutiner i Malmö og Stockholm og gis i henhold til protokollen til TT96. Pasienter randomiseres for adjuvant behandling med eller uten diklofenak etter valg av hovedbehandling for tyreotoksikose.

   2.1 Overvåking

   Studien vil bli overvåket av en vitenskapelig sykepleier med formell utdanning i overvåking av kliniske studier.

3. Mål

Det primære målet

For å finne ut om diklofenak kan forhindre utvikling av oftalmopati hos pasienter med Graves sykdom.

De sekundære målene er:

1. Bestem aktiviteten ved diagnose av oftalmopati
2. Bestem tiden fra tyreotoksikose til oftalmopati

3. Bestem hyppigheten av pasienter med kortikosteroider som krever oftalmopati

   3.1 Endepunkter

   Målene for forsøket vil bli undersøkt med følgende endepunkter:

   Effektivitet

   Primært endepunkt:

   Hyppigheten av oftalmopati etter 24 måneder bedømt av følgende kliniske tegn:.

   Synsnervedysfunksjon 0. Nei 1. Ja Øyelokkødem 0. Nei 1. Ja Chemosis 0. Nei 1. Ja Konjunktival injeksjon 0. Nei 1. Ja Exophthalmos 0. Nei 1. Ja Hertel - base høyre venstre Øyemuskeldysfunksjon 0. Nei 1. Ja Hornhinnesår 0. Nei 1. Ja

   Summa:

   Oftalmopati er tilstede hvis pasienten har ett eller flere tegn.

   Sekundære endepunkter:

   I. Oftalmopatiens aktivitet dømt etter klinisk aktivitetsscore (CAS)

   Spontan retrobulbar smerte 0. Nei 1. Ja Smertefulle øyebevegelser 0. Nei 1. Ja Øyelokk erytem 0. Nei 1. Ja Konjunktival injeksjon 0. Nei 1. Ja Chemosis 0. Nei 1. Ja Hevelse av caruncula 0. Nei 1. Ja Øyelokkødem eller hovenhet 0. Nei 1. Ja

   Sum:

   II. Tiden fra tyreotoksikose til oftalmopati.

   III. Hyppigheten av kortikosteroider som krever oftalmopati. Kriterier for oppstart av steroidbehandling er: 1. Risiko for hornhinnesår med eller uten exophthalmos 2. Dobbeltsyn innenfor 30 grader 3. Synsnervedysfunksjon.

   3.2 Behandling av forsøkspersoner

   Alle pasienter som oppfyller inklusjonskriteriene og aksepterer deltakelse i studien vil etter vedtak om hovedbehandling for tyreotoksikose bli randomisert til behandling med eller uten diklofenak. Pasientene vil få diklofenak 50 mg 1x2 i 12 måneder i tillegg til standardbehandling av tyreotoksikose i henhold til følgende rutiner.

   Tyreostatika

   Pasientene vil få p.o. methimazol (thacapzol) 5 mg 3x2 supplert med L-tyroksin (Euthyrox) etter 14 dager, først de to første ukene 0,5x1, og deretter 1x1. Dersom pasienten reagerer med allergiske symptomer på methimazol, endres behandlingen til propyltiouracil (Tiotil) 50 mg 3x3. Justering av L-tyroksin gjøres ved hjelp av skjoldbruskkjertellaboratorieparametre (TSH, fT4) og titrering etter klinisk respons. Dosen av tyreostatika reduseres ikke, og om nødvendig økes dosen ved behov. Om nødvendig brukes en betablokker, primært propranolol (Inderal) 40 mg 1x1-3 eller metoprolol (Seloken) 50 mg 1x1-3 som kan økes avhengig av pasientens respons.

   3.3 Måling av laboratorieparametre

   Alle laboratorieanalyser vil bli utført ved avdelingen for klinisk kjemi, Malmö universitetssjukhus og ved avdelingen for klinisk kjemi Karolinska universitetssjukhuset.

4. Begrunnelse for behandling

   Adjuvant behandling allerede ved diagnostisering av tyrotoksikose er valgt for å forebygge klinisk oftalmopati på grunn av at morfologiske forandringer av oftalmopati i orbitalrommet eksisterer i Graves tyreotoksikose hos opptil 98 % av pasientene uten kliniske symptomer. Den lange tidsperioden for behandling med diklofenak er begrunnet med kunnskapen om at flertallet av pasienter med risiko for å utvikle oftalmopati viser kliniske symptomer innen 18 måneder.

5. Emner

   5.1 Antall pasienter

   Totalt 150 statistisk analyserbare pasienter (det totale antallet inkluderte pasienter vil være 10 % høyere for å kompensere for tap av forsøkspersoner), med 75 i hver behandlingsarm vil bli inkludert i studien.

6. Besøk - oppsummering

S = Screeningtester, TSH, fT4, fT3, thyreoideareseptorantistoffer (TRAK), vevsperoksidaseantistoffer (TPO-ak), Hb, leukocytter, trombocytter (trc), diff.-leukocytter, fastende B-glukose, HbA1c, Kalsium, Albumin, Natrium, Kalium, Kreatinin, ASAT, ALAT, ALP, GT, Bil, PK, APTT, U-jod R = Rutineprøver, TSH, fT4, fT3, Hb, Kreatinin R+ = Rutineprøver + ASAT, ALAT, ALP, GT, Bil, TRAK, trc, leukocytter, diff. R++ = Rutineprøver + + Fastende B-glukose, U-jod B = Biobankprøver i henhold til GD2002 (serum, plasma, buffy coat) C = Klinisk kontroll - vitale tegn, fysisk undersøkelse, vekt, øyestatus O = Øyelege - øyestatus D = Kostholdsspørreskjema

Tid

-1 uke S, B, C, O, D 0 uke C 6 uke R, C 3 måneder R+, B, C 6 måneder R, B, C 9 måneder R+, B, C 12 måneder R++, B, C, O , D 15 måneder R+, B, C 18 måneder R, B, C 21 måneder R, B, C 24 måneder R++, B, C, O, D

6.1 Screening

Forsøkspersonene deltar på det første screeningbesøket en uke før randomisering. Før screening har deltakerne fått skriftlig informasjon om forsøket. Forsøkspersonene vil bli informert, muntlig og skriftlig om deres ansvar/rettigheter under utprøvingen samt mulige fordeler/ulemper ved utprøvingen. Forsøkspersoner som ønsker å delta vil bli bedt om å signere og datere et skjema for informert samtykke før enhver prøverelatert aktivitet.

Emner vil bli tildelt et emnenummer og følgende vil bli utført og tatt opp:

1. Vurdering av inkluderings- og eksklusjonskriterier
2. Demografisk informasjon
3. Skjoldbrusk historie
4. Generell fysisk undersøkelse
5. Måling av kroppsvekt
6. Livstegn
7. Blodprøvetaking
8. Graviditetstest vil bli utført etter vurdering av etterforskeren
9. Samtidig sykdom og medisiner.
10. Informasjon og valg av rutinebehandlinger for tyreotoksikose
11. Faktisk øyestatus, utført av øyelege innen 1 uke
12. Det vil bli avtalt besøk w0

6.2 Randomiseringsbesøk, w0

Laboratoriedata og annen informasjon samlet ved screeningbesøk gjennomgås og den endelige beslutningen om deltakelse i forsøket tas.

Pasienten vil nå randomiseres til adjuvant behandling med eller uten diklofenak. Randomiseringsprosedyren vil bli utformet av et uavhengig organ.

7. Prøvemateriell

Forsøket utføres ikke i direkte samarbeid med legemiddelprodusentene.

9. Statistiske betraktninger

Den primære evalueringsvariabelen er andelen nåværende eller nye tilfeller av endokrin oftalmopati. Nullhypotesen er at det ikke er forskjeller mellom de to behandlingsalternativene etter denne andelen (H0:pi 1 = pi 2). Antall pasienter i hver gruppe ved utførelse av en tosidig signifikanstest på 5 %-nivå for ulike krav til kraft og ulike verdier i de gitte proporsjonene av hypotesen er vist i et eget diagram. Med 72 pasienter i hver gruppe er det 80 % sjanse (kraft) for å få signifikante resultater hvis den reelle forskjellen er 0,2. Hypotesen er testet med Mantel Haenzels test og videre analyser utført med logistisk regresjon som tar hensyn til effekten av prognostiske faktorer.