NSAID 对 Graves 眼病的辅助治疗（aGO 研究） (aGO)

NSAID 对 Graves 眼病的辅助治疗（aGO 研究）

1. 背景。

   在对眼眶室进行 MRI / CT / 超声检查时，98% 的 Graves 甲状腺毒症患者表现出眼病变化，但没有内分泌性眼病的临床症状（Burch 1993）。 因此，几乎所有格雷夫斯病患者都有发生临床眼病的风险。 烟草暴露和放射性碘治疗是引发眼病的已知因素，但其他因素的定义不明确。 然而，众所周知，环境和遗传因素都很重要，因为同卵双胞胎显示出 20 - 50% 的一致性。 一个有趣的观察结果是一名患有不活跃且稳定的 Graves 眼病的患者在因 2 型糖尿病接受吡格列酮治疗后出现了临床眼病 (Starkey 2003)。 格雷夫斯眼病的一种致病机制是眼眶脂肪生成增加，已知格列酮类药物会增加皮下脂肪组织的体积。 来自眼病患者的眼眶成纤维细胞已被证明可以分化为脂肪细胞以响应罗格列酮 (Valyasevi 2002)。 格列酮是 PPAR-γ 激动剂，研究 PPAR-γ 拮抗剂在内分泌性眼病中的作用可能很有意义。 双氯芬酸已显示在生理浓度下与 PPAR-γ 相互作用，并拮抗 PPAR-γ 介导的作用，如前脂肪细胞系 3T3-L1 的脂肪生成（Adamsson 2002，Vondrichova 2007）。 此外，双氯芬酸是一种众所周知的环加氧酶抑制剂，对例如成纤维细胞、淋巴细胞和单核细胞中前列腺素的合成有影响。 PPAR-γ 的天然配体是前列腺素 J (Forman 1995)。 总之，像双氯芬酸这样的 NSAID 可能会影响前列腺素的合成，并同时拮抗 PPAR-γ 的天然配体前列腺素 J2 的作用。 我们最近证明了即时早期基因的上调，包括 COX-2，在严重眼病患者的脂肪生成中具有重要功能 (Lantz 2005)。 以前只有一项关于使用 NSAID 吲哚美辛治疗眼病的研究发表（Amemia 1982）。 虽然只研究了 7 名患者，但对软组织症状、眼睛突出和眼部肌肉症状有影响。 由于了解没有临床眼病的格雷夫斯甲状腺毒症患者的球后形态学变化，因此尽早进行互动可能很重要。 因此，我们计划开始一项随机单盲研究，患者将接受为期 12 个月的双氯芬酸治疗，同时接受甲状腺毒症的标准治疗。

2. 试验设计

   该试验是一项多中心（马尔默和斯德哥尔摩）、受控、单盲设计，受试者被独立于研究的机构随机分配至使用和不使用双氯芬酸的甲状腺激素治疗。研究的总持续时间为 24 个月，治疗 12 个月除了甲状腺毒症的常规治疗外，有或没有双氯芬酸。 随访期为 12 个月。 根据马尔默和斯德哥尔摩的常规，根据临床术语决定甲状腺毒症的主要治疗方法，并根据 TT96 方案进行。 在选择甲状腺毒症的主要治疗方法后，患者被随机分配接受或不接受双氯芬酸辅助治疗。

   2.1 监控

   该研究将由一名科学护士监督，该护士接受过正规的临床试验监督教育。

3. 目标

首要目标

查明双氯芬酸是否可以预防 Graves 病患者眼病的发展。

次要目标是：

1. 确定诊断眼病的活性
2. 确定从甲状腺毒症到眼病的时间

3. 确定需要眼病的皮质类固醇患者的频率

   3.1 端点

   试验的目标将通过以下端点进行检查：

   功效

   主要终点：

   通过以下临床体征判断 24 个月后眼病的发生频率：

   视神经功能障碍 0. 否 1. 是 眼睑水肿 0. 否 1. 是 化疗 0。否 1。 是 结膜充血 0。否 1。 是 突眼 0。否 1。 是 Hertel - 左眼基础右眼肌肉功能障碍 0。否 1。 是 角膜溃疡 0。否 1。 是的

   摘要：

   如果患者有一个或多个体征，则存在眼病。

   次要终点：

   一、临床活动度评分（CAS）判断眼病活动度

   自发性球后痛 0. 否 1. 是 眼球运动疼痛 0. 否 1. 是 眼睑红斑 0. 否 1. 是 结膜充血 0。否 1。 是 化疗 0。否 1。 是 肉阜肿胀 0. 否 1. 是 眼睑水肿或肿胀 0. 否 1. 是的

   和：

   二。 从甲状腺毒症到眼病的时间。

   三、 需要眼病的皮质类固醇的频率。 开始类固醇治疗的标准是： 1. 角膜溃疡伴或不伴眼球突出的风险 2. 30 度以内的复视 3. 视神经功能障碍。

   3.2 受试者的治疗

   所有满足纳入标准并接受参与研究的患者在决定甲状腺毒症的主要治疗后将被随机分配到有或没有双氯芬酸的治疗。 除了根据以下常规进行的甲状腺毒症标准治疗外，患者还将接受双氯芬酸 50 mg 1x2，持续 12 个月。

   甲状腺激素

   患者将收到 p.o.甲巯咪唑 (Thacapzol) 5 mg 3x2 在 14 天后辅以 L-甲状腺素 (Euthyrox)，最初是前两周 0.5x1，然后是 1x1。 如果患者出现对甲巯咪唑的过敏症状，治疗改为丙基硫氧嘧啶 (Tiotil) 50 mg 3x3。 L-甲状腺素的调整是在甲状腺实验室参数（TSH、fT4）和临床反应后滴定的帮助下完成的。 甲状腺激素的剂量不会减少，如果需要，可以增加剂量。 如有必要，可使用 β 受体阻滞剂，主要是普萘洛尔 (Inderal) 40 mg 1x1-3 或美托洛尔 (Seloken) 50 mg 1x1-3，可根据患者的反应增加剂量。

   3.3 实验室参数的测量

   所有实验室分析将在马尔默大学医院临床化学系和卡罗林斯卡大学医院临床化学系进行。

4. 治疗的理由

   由于在 Graves 甲状腺毒症中高达 98% 的无临床症状的患者眼眶内眼病的形态学改变存在，因此在诊断甲状腺毒症时已经选择了辅助治疗以预防临床眼病。 大部分处于发展眼病风险中的患者在 18 个月内表现出临床症状，这证明了双氯芬酸治疗的长期治疗是合理的。

5. 科目

   5.1 患者人数

   总共 150 名可统计分析的患者（包括的患者总数将增加 10% 以补偿受试者的损失），每个治疗组中将有 75 名患者被纳入研究。

6. 访问 - 总结

S = 筛查试验、TSH、fT4、fT3、甲状腺受体抗体 (TRAK)、组织过氧化物酶抗体 (TPO-ak)、Hb、白细胞、血小板 (trc)、diff.-leukocytes、 空腹 B-葡萄糖、HbA1c、钙、白蛋白、钠、钾、肌酐、ASAT、ALAT、ALP、GT、Bil、PK、APTT、U-碘 R = 常规检测、TSH、fT4、fT3、Hb、肌酐 R+ =常规检查 + ASAT、ALAT、ALP、GT、Bil、TRAK、trc、白细胞、diff。 R++ = 常规测试 + + 空腹 B-葡萄糖、U-碘 B = 根据 GD2002 的生物库样本（血清、血浆、血沉棕黄层） C = 临床控制 - 生命体征、身体检查、体重、眼睛状态 O = 眼科医生 - 眼睛状态D = 膳食问卷

时间

-1 周 S、B、C、O、D 0 周 C 6 周 R、C 3 个月 R+、B、C 6 个月 R、B、C 9 个月 R+、B、C 12 个月 R++、B、C、O , D 15 个月 R+, B, C 18 个月 R, B, C 21 个月 R, B, C 24 个月 R++, B, C, O, D

6.1 筛选

受试者在随机分组前一周参加第一次筛选访问。 在筛选之前，已向参与者提供了试验的书面信息。 受试者将被口头和书面告知他们在试验期间的责任/权利以及试验可能的优势/劣势。 希望参与的受试者将被要求在任何与试验相关的活动之前签署知情同意书并注明日期。

受试者将被分配一个受试者编号，以下将被执行和记录：

1. 纳入和排除标准的评估
2. 人口统计信息
3. 甲状腺病史
4. 一般体格检查
5. 体重测量
6. 生命体征
7. 采血
8. 妊娠试验将根据研究者的判断进行
9. 伴随疾病和药物治疗。
10. 甲状腺毒症常规治疗的信息和选择
11. 实际眼睛状态，由眼科医生在 1 周内进行
12. 将预约访问 w0

6.2 随机访问，w0

审核在筛选访问时收集的实验室数据和其他信息，并做出关于参与试验的最终决定。

现在将受试者随机分配到有或没有双氯芬酸的辅助治疗。 随机化程序将由独立机构设计。

七、试用材料

该试验不是与药品制造商直接合作进行的。

9. 统计考虑

主要评估变量是内分泌性眼病的现有或新发病例的比例。 零假设是根据这个比例 (H0:pi 1 = pi 2)，两种治疗方案之间没有差异。 在单独的图表中显示了在给定比例的假设中对功率的不同需求和不同值在 5% 水平上执行双侧显着性检验时每组中的患者数量。 每组有 72 名患者，如果实际差异为 0.2，则有 80% 的机会（功效）获得显着结果。 该假设通过 Mantel Haenzels 检验进行检验，并通过逻辑回归进行进一步分析，其中考虑了预后因素的影响。