Adjuvansbehandling av Graves oftalmopati med NSAID (aGO-studie) (aGO)

Adjuvansbehandling av Graves oftalmopati med NSAID (aGO-studie)

1. Bakgrund.

   Vid MRT/CT/ultraljud av orbitalrummet uppvisar 98 % av patienterna med Graves tyreotoxikos förändringar av oftalmopati utan kliniska symtom på endokrin oftalmopati (Burch 1993). Så gott som alla patienter med Graves sjukdom löper risk att utveckla klinisk oftalmopati. Tobaksexponering och behandling med radiojod är kända faktorer som utlöser oftalmopati men andra faktorer är dåligt definierade. Det är dock välkänt att både miljömässiga och genetiska faktorer är av betydelse eftersom enäggstvillingar visar en överensstämmelse på 20 - 50 %. En intressant observation är en patient med inaktiv och stabil Graves oftalmopati som utvecklade klinisk oftalmopati vid behandling med pioglitazon på grund av typ 2-diabetes (Starkey 2003). En patogen mekanism i Graves oftalmopati är ökad orbital adipogenes och glitazoner är kända för att öka volymen av subkutan fettvävnad. Orbitala fibroblaster från patienter med oftalmopati har visats differentiera till adipocyter som svar på rosiglitazon (Valyasevi 2002). Glitazoner är PPAR-gamma-agonister och det kan vara av intresse att studera effekterna av PPARgamma-antagonister vid endokrin oftalmopati. Diklofenak har visat sig interagera med PPAR-gamma i fysiologiska koncentrationer och motverka PPAR-gamma-medierade effekter som adipogenes av preadipocytcellinjen 3T3-L1 (Adamsson 2002, Vondrichova 2007). Dessutom är diklofenak en välkänd hämmare av cyklooxygenaser med effekter på syntesen av prostaglandiner i till exempel fibroblaster, lymfocyter och monocyter. Den naturliga liganden för PPAR-gamma är prostaglandin J (Forman 1995). Sammanfattningsvis kan NSAID som diklofenak påverka både syntesen av prostaglandiner och samtidigt antagonisera effekterna av den naturliga liganden mot PPAR-gamma, prostaglandin J2. Vi har nyligen visat uppreglering av omedelbara tidiga gener, inklusive COX-2, med viktiga funktioner i adipogenes hos patienter med svår oftalmopati (Lantz 2005). Tidigare har endast en studie publicerats om behandling av oftalmopati med NSAID, indometacin (Amemia 1982). Även om endast 7 patienter studerades fanns effekter på mjukdelssymtom, ögonutskjutande och ögonmuskelsymtom. På grund av kunskapen om retrobulbara morfologiska förändringar hos patienter med Graves tyreotoxikos utan klinisk oftalmopati kan det vara viktigt att interagera så tidigt som möjligt. Vi planerar därför att starta en randomiserad enkelblind studie där patienter ska få diklofenak under 12 månader parallellt med standardbehandlingen för tyreotoxikos.

2. Provdesign

   Försöket är ett multicenter (Malmö och Stockholm), kontrollerad, enkelblind design och försökspersonerna randomiseras till tyreostatika med och utan diklofenak av en kropp oberoende av studien. Studiens totala varaktighet är 24 månader med 12 månaders behandling med eller utan diklofenak utöver vanlig behandling för tyreotoxikos. Uppföljningsperioden kommer att vara 12 månader. Beslut om huvudbehandling av tyreotoxikos baseras på kliniska termer enligt rutiner i Malmö och Stockholm och ges enligt protokollet i TT96. Patienter randomiseras för adjuvant behandling med eller utan diklofenak efter val av huvudbehandling för tyreotoxikos.

   2.1 Övervakning

   Studien kommer att övervakas av en vetenskapssköterska med formell utbildning i att övervaka kliniska prövningar.

3. Mål

Det primära målet

För att ta reda på om diklofenak kan förhindra utveckling av oftalmopati hos patienter med Graves sjukdom.

De sekundära målen är:

1. Bestäm aktiviteten vid diagnos av oftalmopati
2. Bestäm tiden från tyreotoxikos till oftalmopati

3. Bestäm frekvensen av patienter med kortikosteroider som kräver oftalmopati

   3.1 Slutpunkter

   Målen för försöket kommer att undersökas av följande effektmått:

   Effektivitet

   Primär slutpunkt:

   Frekvensen av oftalmopati efter 24 månader bedömd av följande kliniska tecken:.

   Synnervens dysfunktion 0. Nej 1. Ja Ögonlocksödem 0. Nej 1. Ja Kemos 0. Nej 1. Ja Konjunktival injektion 0. Nej 1. Ja Exophthalmos 0. Nej 1. Ja Hertel - bas höger vänster Ögonmuskeldysfunktion 0. Nej 1. Ja Sår på hornhinnan 0. Nej 1. Ja

   Summa:

   Oftalmopati är närvarande om patienten har ett eller flera tecken.

   Sekundära slutpunkter:

   I. Oftalmopatis aktivitet bedömd av klinisk aktivitetspoäng (CAS)

   Spontan retrobulbar smärta 0. Nej 1. Ja Smärtsamma ögonrörelser 0. Nej 1. Ja Erytem i ögonlocket 0. Nej 1. Ja Konjunktival injektion 0. Nej 1. Ja Kemos 0. Nej 1. Ja Svullnad av caruncula 0. Nej 1. Ja Ögonlocksödem eller svullnad 0. Nej 1. Ja

   Belopp:

   II. Tiden från tyreotoxikos till oftalmopati.

   III. Frekvensen av kortikosteroider som kräver oftalmopati. Kriterier för start av steroidbehandling är: 1. Risk för hornhinnesår med eller utan exoftalmos 2. Dubbelseende inom 30 grader 3. Synnervens dysfunktion.

   3.2 Behandling av försökspersoner

   Alla patienter som uppfyller inklusionskriterierna och accepterar deltagande i studien kommer efter beslut om huvudbehandling för tyreotoxikos att randomiseras till behandling med eller utan diklofenak. Patienterna kommer att få diklofenak 50 mg 1x2 i 12 månader utöver standardbehandling av tyreotoxikos enligt följande rutiner.

   Tyreostatika

   Patienterna kommer att få p.o. methimazol (thacapzol) 5 mg 3x2 kompletterat med L-tyroxin (Euthyrox) efter 14 dagar, initialt de två första veckorna 0,5x1, och därefter 1x1. Om patienten reagerar med allergiska symtom mot metimazol ändras behandlingen till propyltiouracil (Tiotil) 50 mg 3x3. Justering av L-tyroxin görs med hjälp av sköldkörtellaboratorieparametrar (TSH, fT4) och titrering efter kliniskt svar. Dosen av tyreostatika reduceras inte och vid behov höjs dosen vid behov. Vid behov används en betablockerare, i första hand propranolol (Inderal) 40 mg 1x1-3 eller metoprolol (Seloken) 50 mg 1x1-3 som kan ökas beroende på patientens svar.

   3.3 Mätning av laboratorieparametrar

   Alla laboratorieanalyser kommer att utföras på avdelningen för klinisk kemi, Malmö Universitetssjukhus och på avdelningen för klinisk kemi Karolinska Universitetssjukhuset.

4. Skäl för behandling

   Adjuvant behandling redan vid diagnos av tyreotoxikos har valts i syfte att förebygga klinisk oftalmopati på grund av att morfologiska förändringar av oftalmopati i orbitalrummet finns i Graves tyreotoxikos hos upp till 98 % av patienterna utan kliniska symtom. Den långa tidsperioden för behandling med diklofenak motiveras av vetskapen om att majoriteten av patienter med risk för att utveckla oftalmopati uppvisar kliniska symtom inom 18 månader.

5. Ämnen

   5.1 Antal patienter

   Totalt 150 statistiskt analyserbara patienter (det totala antalet inkluderade patienter kommer att vara 10 % högre för att kompensera för förlust av försökspersoner), med 75 i varje behandlingsarm kommer att inkluderas i studien.

6. Besök - sammanfattning

S = Screeningtester, TSH, fT4, fT3, sköldkörtelreceptorantikroppar (TRAK), vävnadsperoxidasantikroppar (TPO-ak), Hb, leukocyter, trombocyter (trc), diff.-leukocyter, faste B-glukos, HbA1c, Kalcium, Albumin, Natrium, Kalium, Kreatinin, ASAT, ALAT, ALP, GT, Bil, PK, APTT, U-jod R = Rutinprov, TSH, fT4, fT3, Hb, Kreatinin R+ = Rutinprov + ASAT, ALAT, ALP, GT, Bil, TRAK, trc, leukocyter, diff. R++ = Rutinprov + + Fastande B-glukos, U-jod B = Biobanksprover enligt GD2002 (serum, plasma, buffy coat) C = Klinisk kontroll - vitala tecken, fysisk undersökning, vikt, ögonstatus O = Ögonläkare - ögonstatus D = Kostenkät

Tid

-1 vecka S, B, C, O, D 0 vecka C 6 vecka R, C 3 månader R+, B, C 6 månader R, B, C 9 månader R+, B, C 12 månader R++, B, C, O , D 15 månader R+, B, C 18 månader R, B, C 21 månader R, B, C 24 månader R++, B, C, O, D

6.1 Screening

Försökspersonerna deltar i det första screeningbesöket en vecka före randomisering. Före screening har deltagarna fått skriftlig information om försöket. Försökspersonerna kommer att informeras, muntligt och skriftligt, om sina skyldigheter/rättigheter under prövningen samt eventuella fördelar/nackdelar med prövningen. Försökspersoner som vill delta kommer att bli ombedda att underteckna och datera ett formulär för informerat samtycke innan någon försöksrelaterad aktivitet.

Ämnen kommer att tilldelas ett ämnesnummer och följande kommer att utföras och spelas in:

1. Bedömning av inklusions- och uteslutningskriterier
2. Demografisk information
3. Sköldkörtelhistoria
4. Allmän fysisk undersökning
5. Mätning av kroppsvikt
6. Vitala tecken
7. Blodprovtagning
8. Graviditetstest kommer att utföras enligt utredarens bedömning
9. Samtidig sjukdom och medicinering.
10. Information och val av rutinbehandlingar för tyreotoxikos
11. Faktisk ögonstatus, utförd av ögonläkare inom 1 vecka
12. Tid kommer att bokas för besök w0

6.2 Randomiseringsbesök, w0

Laboratoriedata och annan information som samlats in vid screeningbesöket granskas och det slutliga beslutet om deltagande i försöket tas.

Patienten kommer nu att randomiseras till adjuvansbehandling med eller utan diklofenak. Randomiseringsförfarandet kommer att utformas av ett oberoende organ.

7. Provmaterial

Försöket utförs inte i direkt samarbete med läkemedelstillverkarna.

9. Statistiska överväganden

Den primära utvärderingsvariabeln är andelen nuvarande eller nya fall av endokrin oftalmopati. Nollhypotesen är att det inte finns några skillnader mellan de två behandlingsalternativen enligt denna proportion (H0:pi 1 = pi 2). Antalet patienter i varje grupp vid utförande av ett tvåsidigt signifikanstest på 5%-nivån för olika krav på effekt och olika värden i hypotesens givna proportioner visas i ett separat diagram. Med 72 patienter i varje grupp finns det 80 % chans (styrka) att få signifikanta resultat om den verkliga skillnaden är 0,2. Hypotesen testas med Mantel Haenzels test och ytterligare analyser utförda med logistisk regression som tar hänsyn till effekten av prognostiska faktorer.