Graves ophthalmopathiájának adjuváns kezelése NSAID-okkal (aGO-tanulmány) (aGO)

Graves-ophthalmopathia adjuváns kezelése NSAID-okkal (aGO vizsgálat)

1. Háttér.

   Az orbitális szoba MRI/CT/ultrahangvizsgálata során a Graves-thyrotoxicosisban szenvedő betegek 98%-a szemészeti elváltozásokat mutat az endokrin ophthalmopathia klinikai tünetei nélkül (Burch 1993). Így szinte minden Graves-kórban szenvedő betegnél fennáll a klinikai oftalmopathia kialakulásának kockázata. A dohány expozíciója és a radiojóddal végzett kezelés ismert tényezõk, amelyek szembetegséget váltanak ki, de más tényezõk rosszul meghatározottak. Köztudott azonban, hogy mind a környezeti, mind a genetikai tényezők fontosak, mivel az egypetéjű ikrek 20-50%-os egyezést mutatnak. Az egyik érdekes megfigyelés egy inaktív és stabil Graves-ophthalmopathiában szenvedő beteg, akinél a 2-es típusú cukorbetegség miatt pioglitazonnal történő kezelés során klinikai szembetegség alakult ki (Starkey 2003). A Graves-féle ophthalmopathia egyik patogén mechanizmusa a fokozott orbitális adipogenezis, és a glitazonokról ismert, hogy növelik a bőr alatti zsírszövet térfogatát. Kimutatták, hogy oftalmopathiában szenvedő betegek orbitális fibroblasztjai a rosiglitazon hatására zsírsejtekké differenciálódnak (Valyasevi 2002). A glitazonok PPAR-gamma-agonisták, és érdekes lehet a PPARgamma-antagonisták hatásának tanulmányozása endokrin ophthalmopathiában. Kimutatták, hogy a diklofenak fiziológiás koncentrációkban kölcsönhatásba lép a PPAR-gammával, és antagonizálja a PPAR-gamma által közvetített hatásokat, például a 3T3-L1 preadipocita sejtvonal adipogenezisét (Adamsson 2002, Vondrichova 2007). Ezenkívül a diklofenak a ciklooxigenázok jól ismert inhibitora, amely hatással van a prosztaglandinok szintézisére például fibroblasztokban, limfocitákban és monocitákban. A PPAR-gamma természetes liganduma a prosztaglandin J (Forman 1995). Összefoglalva, az NSAID-okhoz hasonlóan a diklofenak egyaránt befolyásolhatja a prosztaglandinok szintézisét, és ezzel egyidejűleg antagonizálhatja a természetes ligandum PPAR-gamma, a prosztaglandin J2 hatásait. A közelmúltban kimutattuk az azonnali korai gének, köztük a COX-2 felszabályozását, amelyek fontos szerepet játszanak az adipogenezisben súlyos ophthalmopathiában szenvedő betegeknél (Lantz 2005). Korábban csak egy tanulmányt publikáltak a oftalmopathia NSAID-okkal, indometacinnal történő kezeléséről (Amemia 1982). Bár csak 7 beteget vizsgáltak, hatást tapasztaltak a lágyszöveti tünetekre, a szem kiemelkedésére és a szemizom tüneteire. A klinikai ophthalmopathia nélküli Graves-thyrotoxicosisban szenvedő betegek retrobulbáris morfológiai elváltozásainak ismerete miatt fontos lehet a mielőbbi interakció. Ezért azt tervezzük, hogy egy randomizált, egyvak vizsgálatot indítunk, amelyben a betegek 12 hónapig diklofenakot kapnak a thyreotoxicosis szokásos kezelésével párhuzamosan.

2. Próba tervezés

   A vizsgálat többközpontú (Malmö és Stockholm), ellenőrzött, egyvak kialakítású, és az alanyokat a vizsgálattól független szervezet randomizálja a tirosztatikumok csoportjába diklofenakkal és anélkül. A vizsgálat teljes időtartama 24 hónap, 12 hónapos kezeléssel. diklofenakkal vagy anélkül, a tireotoxikózis rendszeres kezelése mellett. A követési időszak 12 hónap lesz. A tirotoxikózis fő kezeléséről szóló döntés a malmöi és stockholmi rutinok szerinti klinikai feltételeken alapul, és a TT96 protokollja szerint történik. A tirotoxikózis fő kezelésének kiválasztása után a betegeket véletlenszerűen besorolják adjuváns kezelésre diklofenakkal vagy anélkül.

   2.1 Monitoring

   A vizsgálatot egy tudományos ápolónő fogja felügyelni, aki formális végzettséggel rendelkezik a klinikai vizsgálatok nyomon követésében.

3. Célok

Az elsődleges cél

Annak kiderítése, hogy a diklofenak megelőzheti-e a szembetegség kialakulását Graves-kórban szenvedő betegeknél.

A másodlagos célok a következők:

1. Határozza meg az aktivitást a oftalmopathia diagnózisakor
2. Határozza meg a thyreotoxicosistól a szembetegségig eltelt időt

3. Határozza meg a szemészeti kezelést igénylő kortikoszteroid betegek gyakoriságát

   3.1 Végpontok

   A vizsgálat céljait a következő végpontok fogják megvizsgálni:

   Hatékonyság

   Elsődleges végpont:

   Az oftalmopathia gyakorisága 24 hónap elteltével a következő klinikai tünetek alapján:.

   A látóideg diszfunkciója 0. Nem 1. Igen Szemhéj ödéma 0. Nem 1. Igen Kemózis 0. Nem 1. Igen Kötőhártya injekció 0. Nem 1. Igen Exophthalmos 0. Nem 1. Igen Hertel - bal jobb oldali bázis Szemizom diszfunkció 0. Nem 1. Igen Szaruhártya fekélyek 0. Nem 1. Igen

   Összegzés:

   Ophthalmopathia jelen van, ha a betegnek egy vagy több jele van.

   Másodlagos végpontok:

   I. Az oftalmopathia aktivitása klinikai aktivitási pontszám (CAS) alapján

   Spontán retrobulbaris fájdalom 0. Nem 1. Igen Fájdalmas szemmozgások 0. Nem 1. Igen Szemhéj erythema 0. Nem 1. Igen Kötőhártya injekció 0. Nem 1. Igen Kemózis 0. Nem 1. Igen A caruncula duzzanata 0. Nem 1. Igen Szemhéj ödéma vagy duzzanat 0. Nem 1. Igen

   Összeg:

   II. A thyreotoxicosistól a szembetegségig eltelt idő.

   III. Az oftalmopathiát igénylő kortikoszteroidok gyakorisága. A szteroidos kezelés megkezdésének kritériumai: 1. A szaruhártya-fekély kockázata exophthalmosszal vagy anélkül 2. Kettős látás 30 fokon belül 3. A látóideg diszfunkciója.

   3.2 Az alanyok kezelése

   Minden olyan beteget, aki megfelel a felvételi kritériumoknak, és elfogadja a vizsgálatban való részvételt, a tirotoxikózis fő kezeléséről szóló döntést követően randomizálják a diklofenakos vagy anélküli kezelésre. A betegek 1x2 50 mg diklofenakot kapnak 12 hónapon keresztül a thyreotoxicosis szokásos kezelésén felül, az alábbi rutinok szerint.

   Tirosztatikumok

   A betegek p.o. metimazol (Thacapzol) 5 mg 3x2 L-tiroxinnal (Euthyrox) kiegészítve 14 nap után, kezdetben az első két hétben 0,5x1, majd 1x1. Ha a beteg allergiás tünetekkel reagál a metimazolra, a kezelést 50 mg 3x3 propiltiouracilra (Tiotil) kell váltani. Az L-tiroxin beállítása a pajzsmirigy laboratóriumi paraméterei (TSH, fT4) és a klinikai válasz utáni titrálás segítségével történik. A tirosztatikumok adagját nem csökkentik, és szükség esetén az adagot növelik. Szükség esetén béta-blokkolót alkalmaznak, elsősorban propranolol (Inderal) 40 mg 1x1-3 vagy metoprolol (Seloken) 50 mg 1x1-3, amely a beteg válaszától függően növelhető.

   3.3 Laboratóriumi paraméterek mérése

   Minden laboratóriumi elemzést a Malmöi Egyetemi Kórház Klinikai Kémiai Osztályán és a Karolinska Egyetemi Kórház Klinikai Kémiai Osztályán végeznek el.

4. A kezelés indoklása

   A klinikai ophthalmopathia megelőzése érdekében a már a thyrotoxicosis diagnosztizálásakor alkalmazott adjuváns kezelést választották annak a ténynek köszönhetően, hogy a Graves-féle thyrotoxicosisban a betegek 98%-ánál klinikai tünetek nélkül előforduló szemészeti morfológiai változások az orbitális helyiségben jelentkeznek. A diklofenak-kezelés hosszú időtartamát az indokolja, hogy az oftalmopathia kialakulásának kockázatának kitett betegek többsége 18 hónapon belül klinikai tüneteket mutat.

5. Tantárgyak

   5.1 A betegek száma

   Összesen 150 statisztikailag elemezhető beteg (a bevont betegek száma 10%-kal magasabb lesz, hogy kompenzálja az alanyok elvesztését), és mindegyik kezelési ágból 75-en vesznek részt a vizsgálatban.

6. Látogatások – összefoglaló

S = szűrővizsgálatok, TSH, fT4, fT3, pajzsmirigyreceptor antitestek (TRAK), szöveti peroxidáz antitestek (TPO-ak), Hb, leukociták, thrombocyták (trc), dif.-leukociták, éhomi B-glükóz, HbA1c, kalcium, albumin, nátrium, kálium, kreatinin, ASAT, ALAT, ALP, GT, Bil, PK, APTT, U-jód R = rutin tesztek, TSH, fT4, fT3, Hb, kreatinin R+ = Rutin vizsgálatok + ASAT, ALAT, ALP, GT, Bil, TRAK, trc, leukociták, diff. R++ = rutin tesztek + + Éhgyomri B-glükóz, U-jód B = Biobank minták a GD2002 szerint (szérum, plazma, buffy coat) C = Klinikai kontroll - életjelek, fizikális vizsgálat, testsúly, szem állapota O = Szemész - szem állapota D = Diétás kérdőív

Idő

-1 hét S, B, C, O, D 0 hét C 6 hét R, C 3 hónap R+, B, C 6 hónap R, B, C 9 hónap R+, B, C 12 hónap R++, B, C, O , D 15 hónap R+, B, C 18 hónap R, B, C 21 hónap R, B, C 24 hónap R++, B, C, O, D

6.1 Szűrés

Az alanyok egy héttel a randomizálás előtt részt vesznek az első szűrővizsgálaton. A szűrés előtt a résztvevők írásos tájékoztatást kaptak a vizsgálatról. Az alanyokat szóban és írásban tájékoztatják a tárgyalás során fennálló kötelezettségeikről/jogairól, valamint a tárgyalás lehetséges előnyeiről/hátrányairól. A részt venni kívánó alanyokat felkérjük, hogy írják alá és keltezzenek egy Tájékoztatott beleegyezési űrlapot, mielőtt bármilyen vizsgálattal kapcsolatos tevékenységet végeznének.

A tantárgyak tantárgyszámot kapnak, és a következőket hajtják végre és rögzítik:

1. A felvételi és kizárási kritériumok értékelése
2. Demográfiai adat
3. Pajzsmirigy anamnézis
4. Általános fizikális vizsgálat
5. A testtömeg mérése
6. Életjelek
7. Vérvétel
8. A terhességi tesztet a vizsgáló döntése szerint kell elvégezni
9. Egyidejű betegség és gyógyszeres kezelés.
10. Tájékoztatás és a thyreotoxicosis rutinkezeléseinek kiválasztása
11. Aktuális szemállapot, szemész szakorvos által 1 héten belül
12. A w0 látogatásra időpont egyeztetés történik

6.2 Randomizációs látogatás, w0

A szűrővizsgálat során gyűjtött laboratóriumi adatokat és egyéb információkat áttekintik, és meghozzák a végső döntést a vizsgálatban való részvételről.

Az alanyot ezután véletlenszerűen besoroljuk a diklofenakkal vagy anélkül végzett adjuváns kezelésre. A randomizációs eljárást egy független testület fogja megtervezni.

7. Próbaanyag

A vizsgálatot nem a gyógyszergyártókkal való közvetlen együttműködésben végzik.

9. Statisztikai megfontolások

Az elsődleges értékelési változó az endokrin ophthalmopathia jelenlegi vagy új eseteinek aránya. A nullhipotézis az, hogy ezen arány szerint (H0:pi 1 = pi 2) nincs különbség a két kezelési alternatíva között. A kétoldali szignifikancia-teszt 5%-os szintjén végzett kétoldali szignifikancia-vizsgálat során az egyes csoportokba tartozó betegek számát a hipotézis adott arányaiban eltérő teljesítményigények és eltérő értékek mellett külön diagramon mutatjuk be. Ha minden csoportban 72 beteg van, akkor 80% az esély (teljesítmény) a szignifikáns eredmények elérésére, ha a valós különbség 0,2. A hipotézist Mantel Haenzels teszttel teszteljük, és további elemzéseket végzünk logisztikus regresszióval, amelyek figyelembe veszik a prognosztikai tényezők hatását.