Gravesin oftalmopatian adjuvanttihoito tulehduskipulääkkeillä (aGO-tutkimus) (aGO)

Gravesin oftalmopatian adjuvanttihoito tulehduskipulääkkeillä (aGO-tutkimus)

1. Tausta.

   Orbitaalihuoneen MRI/TT/ultraäänitutkimuksessa 98 %:lla Gravesin tyreotoksikoosipotilaista ilmenee oftalmopatian muutoksia ilman endokriinisen oftalmopatian kliinisiä oireita (Burch 1993). Näin ollen lähes kaikilla Gravesin tautia sairastavilla potilailla on riski saada kliininen oftalmopatia. Tupakan altistuminen ja hoito radiojodilla ovat tunnettuja tekijöitä, jotka laukaisevat oftalmopatian, mutta muut tekijät ovat huonosti määriteltyjä. Kuitenkin tiedetään hyvin, että sekä ympäristö- että geneettiset tekijät ovat tärkeitä, koska yksitsygoottiset kaksoset osoittavat 20 - 50 %:n vastaavuutta. Yksi mielenkiintoinen havainto on potilas, jolla oli inaktiivinen ja stabiili Gravesin oftalmopatia, jolle kehittyi kliininen oftalmopatia, kun häntä hoidettiin pioglitatsonilla tyypin 2 diabeteksen vuoksi (Starkey 2003). Yksi Gravesin oftalmopatian patogeeninen mekanismi on lisääntynyt orbitaalinen adipogeneesi, ja glitatsonien tiedetään lisäävän ihonalaisen rasvakudoksen tilavuutta. Oftalmopatiaa sairastavien potilaiden orbitaalisten fibroblastien on osoitettu erilaistuvan rasvasoluiksi vasteena rosiglitatsonille (Valyasevi 2002). Glitatsonit ovat PPAR-gamma-agonisteja ja voisi olla mielenkiintoista tutkia PPARgamma-antagonistien vaikutuksia endokriiniseen oftalmopatiaan. Diklofenaakin on osoitettu olevan vuorovaikutuksessa PPAR-gamman kanssa fysiologisissa pitoisuuksissa ja antagonisoivan PPAR-gamma-välitteisiä vaikutuksia, kuten preadiposyyttisolulinjan 3T3-L1 adipogeneesiä (Adamsson 2002, Vondrichova 2007). Lisäksi diklofenaakki on hyvin tunnettu syklo-oksigenaasien estäjä, joka vaikuttaa prostaglandiinien synteesiin esimerkiksi fibroblasteissa, lymfosyyteissä ja monosyyteissä. PPAR-gamman luonnollinen ligandi on prostaglandiini J (Forman 1995). Yhteenvetona voidaan todeta, että NSAID:t, kuten diklofenaakki, voivat vaikuttaa sekä prostaglandiinien synteesiin että samanaikaisesti antagonisoida luonnollisen ligandin vaikutuksia PPAR-gammalle, prostaglandiini J2:lle. Olemme äskettäin osoittaneet välittömien varhaisten geenien, mukaan lukien COX-2:n, lisääntyvän säätelyn, joilla on tärkeitä toimintoja adipogeneesissä potilailla, joilla on vaikea oftalmopatia (Lantz 2005). Aikaisemmin on julkaistu vain yksi tutkimus oftalmopatian hoidosta NSAID:llä, indometasiinilla (Amemia 1982). Vaikka vain 7 potilasta tutkittiin, niillä oli vaikutuksia pehmytkudosoireisiin, silmän ulkonemiin ja silmälihasoireisiin. Koska tiedetään retrobulbaariset morfologiset muutokset potilailla, joilla on Gravesin tyreotoksikoosi ilman kliinistä oftalmopatiaa, voi olla tärkeää saada vuorovaikutus mahdollisimman aikaisin. Siksi aiomme aloittaa satunnaistetun yksisokkotutkimuksen, jossa potilaat saavat diklofenaakkia 12 kuukauden ajan samanaikaisesti tyrotoksikoosin tavanomaisen hoidon kanssa.

2. Kokeilusuunnittelu

   Tutkimus on monikeskustutkimus (Malmö ja Tukholma), kontrolloitu, yksisokkomuotoinen tutkimus, ja tutkimuksesta riippumaton elin satunnaistetaan koehenkilöt tyrostaatteihin diklofenaakilla ja ilman. Tutkimuksen kokonaiskesto on 24 kuukautta 12 kuukauden hoidolla. diklofenaakin kanssa tai ilman tyreotoksikoosin säännöllisen hoidon lisäksi. Seurantajakso on 12 kuukautta. Päätös tyrotoksikoosin päähoidosta perustuu kliinisiin termeihin Malmön ja Tukholman rutiinien mukaisesti ja annetaan TT96 protokollan mukaisesti. Potilaat satunnaistetaan adjuvanttihoitoon diklofenaakilla tai ilman sitä, kun tyreotoksikoosin päähoito on valittu.

   2.1 Valvonta

   Tutkimusta seuraa tieteen sairaanhoitaja, jolla on kliinisten kokeiden seurannan koulutus.

3. Tavoitteet

Ensisijainen tavoite

Selvittää, voiko diklofenaakki estää oftalmopatian kehittymisen potilailla, joilla on Gravesin tauti.

Toissijaiset tavoitteet ovat:

1. Määritä aktiivisuus oftalmopatian diagnoosin yhteydessä
2. Määritä aika tyrotoksikoosista oftalmopatiaan

3. Selvitä, kuinka monta kortikosteroidia käyttävien potilaiden esiintymistiheys vaatii oftalmopatiaa

   3.1 Päätepisteet

   Kokeen tavoitteita tarkastellaan seuraavien päätepisteiden perusteella:

   Tehokkuus

   Ensisijainen päätepiste:

   Oftalmopatian esiintymistiheys 24 kuukauden jälkeen seuraavien kliinisten oireiden perusteella arvioituna:

   Näköhermon toimintahäiriö 0. Ei 1. Kyllä Silmäluomien turvotus 0. Ei 1. Kyllä Kemoosi 0. Ei 1. Kyllä Sidekalvon injektio 0. Ei 1. Kyllä Exophthalmos 0. Ei 1. Kyllä Hertel - tyvestä oikea vasen Silmälihaksen toimintahäiriö 0. Ei 1. Kyllä Sarveiskalvon haavaumat 0. Ei 1. Joo

   Summa:

   Oftalmopatiaa esiintyy, jos potilaalla on yksi tai useampi merkki.

   Toissijaiset päätepisteet:

   I. Oftalmopatian aktiivisuus kliinisen aktiivisuuden pistemäärän (CAS) perusteella arvioituna

   Spontaani retrobulbaarikipu 0. Ei 1. Kyllä Kivuliaat silmien liikkeet 0. Ei 1. Kyllä Silmäluomien punoitus 0. Ei 1. Kyllä Sidekalvon injektio 0. Ei 1. Kyllä Kemoosi 0. Ei 1. Kyllä Karunculan turvotus 0. Ei 1. Kyllä Silmäluomien turvotus tai turvotus 0. Ei 1. Joo

   Summa:

   II. Aika tyrotoksikoosista oftalmopatiaan.

   III. Kortikosteroidien käyttötaajuus, joka vaatii oftalmopatiaa. Steroidihoidon aloittamisen kriteerit ovat: 1. Sarveiskalvon haavaumien riski eksoftalmoksen kanssa tai ilman 2. Kaksoisnäkö 30 asteen sisällä 3. Näköhermon toimintahäiriö.

   3.2 Kohteiden hoito

   Kaikki potilaat, jotka täyttävät osallistumiskriteerit ja hyväksyvät osallistumisen tutkimukseen, tyrotoksikoosin päähoidosta tehdyn päätöksen jälkeen satunnaistetaan hoitoon diklofenaakilla tai ilman sitä. Potilaat saavat diklofenaakkia 50 mg 1x2 12 kuukauden ajan tyreotoksikoosin tavanomaisen hoidon lisäksi seuraavien rutiinien mukaisesti.

   Tyrostaatti

   Potilaat saavat p.o. metimatsoli (Thacapzol) 5 mg 3x2 täydennettynä L-tyroksiinilla (Euthyrox) 14 päivän kuluttua, aluksi kahden ensimmäisen viikon ajan 0,5x1 ja sen jälkeen 1x1. Jos potilas reagoi allergisilla oireilla metimatsoliin, hoito vaihdetaan propyylitiourasiiliin (Tiotil) 50 mg 3x3. L-tyroksiinin säätö tehdään kilpirauhasen laboratorioparametrien (TSH, fT4) ja kliinisen vasteen jälkeisen titrauksen avulla. Tyreostaattisten lääkkeiden annosta ei vähennetä ja tarvittaessa annosta nostetaan. Tarvittaessa käytetään beetasalpaajaa, ensisijaisesti propranololia (Inderal) 40 mg 1x1-3 tai metoprololia (Seloken) 50 mg 1x1-3, jota voidaan lisätä potilaan vasteen mukaan.

   3.3 Laboratorioparametrien mittaus

   Kaikki laboratorioanalyysit tehdään Malmön yliopistollisen sairaalan kliinisen kemian osastolla ja Karolinskan yliopistollisen sairaalan kliinisen kemian osastolla.

4. Hoidon perustelut

   Adjuvanttihoito on valittu jo tyrotoksikoosin diagnoosin yhteydessä kliinisen oftalmopatian ehkäisemiseksi, koska silmätilojen morfologisia muutoksia silmätiloissa esiintyy Gravesin tyreotoksikoosissa jopa 98 %:lla potilaista ilman kliinisiä oireita. Diklofenaakkihoidon pitkä aika on perusteltua sillä tiedolla, että suurimmalla osalla potilaista, joilla on riski saada oftalmopatia, ilmenee kliinisiä oireita 18 kuukauden kuluessa.

5. Aiheet

   5.1 Potilaiden lukumäärä

   Tutkimukseen osallistuu yhteensä 150 tilastollisesti analysoitavissa olevaa potilasta (potilaiden kokonaismäärä on 10 % suurempi koehenkilöiden menetyksen kompensoimiseksi), joista 75 kussakin hoitohaarassa.

6. Vierailut - yhteenveto

S = Seulontatestit, TSH, fT4, fT3, kilpirauhasreseptorivasta-aineet (TRAK), kudosperoksidaasivasta-aineet (TPO-ak), Hb, leukosyytit, trombosyytit (trc), dif.-leukosyytit, paasto-B-glukoosi, HbA1c, kalsium, albumiini, natrium, kalium, kreatiniini, ASAT, ALAT, ALP, GT, Bil, PK, APTT, U-jodi R = rutiinitestit, TSH, fT4, fT3, Hb, kreatiniini R+ = Rutiinikokeet + ASAT, ALAT, ALP, GT, Bil, TRAK, trc, leukosyytit, ero. R++ = Rutiinitutkimukset + + Paasto-B-glukoosi, U-jodi B = Biopankkinäytteet GD2002:n mukaan (seerumi, plasma, buffy coat) C = Kliininen kontrolli - elintoiminnot, fyysinen tutkimus, paino, silmien tila O = Silmälääkäri - silmien tila D = Ruokavaliokysely

Aika

-1 viikko S, B, C, O, D 0 viikko C 6 viikko R, C 3 kuukautta R+, B, C 6 kuukautta R, B, C 9 kuukautta R+, B, C 12 kuukautta R++, B, C, O , D 15 kuukautta R+, B, C 18 kuukautta R, B, C 21 kuukautta R, B, C 24 kuukautta R++, B, C, O, D

6.1 Seulonta

Koehenkilöt osallistuvat ensimmäiselle seulontakäynnille viikkoa ennen satunnaistamista. Ennen seulontaa osallistujille on toimitettu kirjalliset tiedot kokeesta. Koehenkilöille tiedotetaan suullisesti ja kirjallisesti heidän velvollisuuksistaan ​​/ oikeuksistaan ​​oikeudenkäynnin aikana sekä tutkimuksen mahdollisista eduista / haitoista. Koehenkilöitä, jotka haluavat osallistua, pyydetään allekirjoittamaan ja päivämäärään tietoinen suostumuslomake ennen mitä tahansa kokeeseen liittyvää toimintaa.

Aineille annetaan oppiainenumero ja seuraavat suoritukset suoritetaan ja tallennetaan:

1. Sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerien arviointi
2. Demografiset tiedot
3. Kilpirauhasen historia
4. Yleinen fyysinen tarkastus
5. Ruumiinpainon mittaus
6. Elonmerkit
7. Verinäytteenotto
8. Raskaustesti tehdään tutkijan harkinnan mukaan
9. Samanaikainen sairaus ja lääkitys.
10. Tyreotoksikoosin rutiinihoitojen tiedot ja valinta
11. Silmien todellinen tila, silmälääkärin tekemä 1 viikon sisällä
12. Vierailulle w0 sovitaan aika

6.2 Satunnaiskäynti, w0

Seulontakäynnillä kerätyt laboratoriotiedot ja muut tiedot käydään läpi ja tehdään lopullinen päätös tutkimukseen osallistumisesta.

Kohde satunnaistetaan nyt adjuvanttihoitoon diklofenaakilla tai ilman sitä. Satunnaistamismenettelyn suunnittelee riippumaton elin.

7. Kokeilumateriaali

Kokeilua ei tehdä suorassa yhteistyössä lääkevalmistajien kanssa.

9. Tilastolliset näkökohdat

Ensisijainen arviointimuuttuja on nykyisten tai uusien endokriinisen oftalmopatian tapausten osuus. Nollahypoteesi on, että näiden kahden hoitovaihtoehdon välillä ei ole eroja tämän suhteen mukaan (H0:pi 1 = pi 2). Potilaiden lukumäärä kussakin ryhmässä, kun suoritetaan kaksipuolinen merkitsevyystesti 5 %:n tasolla erilaisille tehovaatimuksille ja eri arvoille hypoteesin annetuissa suhteissa, on esitetty erillisessä kaaviossa. Kun kussakin ryhmässä on 72 potilasta, on 80 %:n mahdollisuus (teho) saada merkittäviä tuloksia, jos todellinen ero on 0,2. Hypoteesia testataan Mantel Haenzelsin testillä ja jatkoanalyyseillä logistisella regressiolla, jossa huomioidaan ennustetekijöiden vaikutus.