Адъювантное лечение офтальмопатии Грейвса с помощью НПВП (исследование aGO) (aGO)

Адъювантное лечение офтальмопатии Грейвса НПВП (исследование aGO)

1. Фон.

   При проведении МРТ/КТ/УЗИ орбитального пространства у 98 % больных тиреотоксикозом Грейвса выявляются изменения офтальмопатии без клинических симптомов эндокринной офтальмопатии (Burch 1993). Таким образом, почти все пациенты с болезнью Грейвса подвержены риску развития клинической офтальмопатии. Воздействие табака и лечение радиоактивным йодом являются известными факторами, вызывающими офтальмопатию, но другие факторы плохо определены. Однако хорошо известно, что важны как факторы окружающей среды, так и генетические факторы, поскольку конкордантность монозиготных близнецов составляет 20–50 %. Одним интересным наблюдением является пациент с неактивной и стабильной офтальмопатией Грейвса, у которой развилась клиническая офтальмопатия при лечении пиоглитазоном из-за диабета 2 типа (Starkey 2003). Одним из патогенных механизмов офтальмопатии Грейвса является увеличение орбитального адипогенеза, а глитазоны, как известно, увеличивают объем подкожной жировой ткани. Было показано, что орбитальные фибробласты пациентов с офтальмопатией дифференцируются в адипоциты в ответ на розиглитазон (Valyasevi 2002). Глитазоны являются агонистами PPAR-гамма, и может представлять интерес изучение эффектов антагонистов PPAR-гамма при эндокринной офтальмопатии. Было показано, что диклофенак взаимодействует с PPAR-гамма в физиологических концентрациях и противодействует опосредованным PPAR-гамма эффектам, таким как адипогенез клеточной линии преадипоцитов 3T3-L1 (Adamsson 2002, Vondrichova 2007). Кроме того, диклофенак является хорошо известным ингибитором циклооксигеназ, влияющим на синтез простагландинов, например, в фибробластах, лимфоцитах и ​​моноцитах. Естественным лигандом для PPAR-гамма является простагландин J (Forman 1995). Таким образом, НПВП, как и диклофенак, могут влиять как на синтез простагландинов, так и на сопутствующий антагонизм эффектов природного лиганда PPAR-гамма, простагландина J2. Недавно мы продемонстрировали повышенную регуляцию немедленных ранних генов, включая ЦОГ-2, с важными функциями в адипогенезе у пациентов с тяжелой офтальмопатией (Lantz 2005). Ранее было опубликовано только одно исследование по лечению офтальмопатии НПВП, индометацином (Amemia, 1982). Хотя было изучено только 7 пациентов, было выявлено влияние на симптомы мягких тканей, выпячивание глаз и симптомы глазных мышц. Учитывая знание ретробульбарных морфологических изменений у пациентов с тиреотоксикозом Грейвса без клинической офтальмопатии, может иметь значение как можно более раннее взаимодействие. Поэтому мы планируем начать рандомизированное простое слепое исследование, в котором пациенты будут получать диклофенак в течение 12 месяцев параллельно со стандартным лечением тиреотоксикоза.

2. Пробный дизайн

   Исследование является многоцентровым (Мальмё и Стокгольм), контролируемым, простым слепым дизайном, и субъекты рандомизированы независимой от исследования организацией для получения тиреостатиков с диклофенаком и без него. Общая продолжительность исследования составляет 24 месяца с 12 месяцами лечения. с диклофенаком или без него в дополнение к регулярному лечению тиреотоксикоза. Срок наблюдения составит 12 месяцев. Решение об основном лечении тиреотоксикоза принимается на основании клинических условий по методикам в Мальмё и Стокгольме и дается по протоколу ТТ96. Пациентов рандомизируют для адъювантной терапии с диклофенаком или без него после выбора основного лечения тиреотоксикоза.

   2.1 Мониторинг

   За исследованием будет следить научная медсестра, имеющая формальное образование в области мониторинга клинических испытаний.

3. Цели

Основная цель

Выяснить, может ли диклофенак предотвратить развитие офтальмопатии у пациентов с болезнью Грейвса.

Второстепенными целями являются:

1. Определить активность при диагностике офтальмопатии
2. Определить время от тиреотоксикоза до офтальмопатии

3. Определить частоту пациентов с кортикостероидами, нуждающихся в офтальмопатии.

   3.1 Конечные точки

   Цели исследования будут оцениваться по следующим конечным точкам:

   Эффективность

   Первичная конечная точка:

   О частоте офтальмопатии через 24 месяца судят по следующим клиническим признакам:

   Дисфункция зрительного нерва 0. Нет 1. Да Отек век 0. Нет 1. Да Хемозис 0. Нет 1. Да Инъекция конъюнктивы 0. Нет 1. Да Экзофтальм 0. Нет 1. Да Hertel - основание правый левый Дисфункция глазных мышц 0. Нет 1. Да Язвы роговицы 0. Нет 1. Да

   Сумма:

   Офтальмопатия присутствует, если у пациента есть один или несколько признаков.

   Вторичные конечные точки:

   I. Активность офтальмопатии по шкале клинической активности (CAS).

   Спонтанная ретробульбарная боль 0. Нет 1. Да Болезненные движения глаз 0. Нет 1. Да Эритема век 0. Нет 1. Да Инъекция конъюнктивы 0. Нет 1. Да Хемозис 0. Нет 1. Да Набухание карункулы 0. Нет 1. Да Отек век или припухлость 0. Нет 1. Да

   Сумма:

   II. Время от тиреотоксикоза до офтальмопатии.

   III. Частота кортикостероидов, требующих офтальмопатии. Критериями для начала лечения стероидами являются: 1. Риск язвы роговицы с экзофтальмом или без него 2. Двоение в пределах 30 градусов 3. Дисфункция зрительного нерва.

   3.2 Лечение субъектов

   Все пациенты, отвечающие критериям включения и согласные на участие в исследовании, после принятия решения о назначении основного лечения тиреотоксикоза будут рандомизированы для лечения с применением диклофенака или без него. Пациенты будут получать диклофенак 50 мг 1x2 в течение 12 месяцев в дополнение к стандартному лечению тиреотоксикоза в соответствии со следующими схемами.

   Тиреостатики

   Пациенты будут получать p.o. метимазол (такапзол) 5 мг 3x2 с добавлением L-тироксина (эутирокс) через 14 дней, сначала в течение первых двух недель 0,5x1, а затем 1x1. Если пациент реагирует аллергическими симптомами на метимазол, лечение меняют на пропилтиоурацил (тиотил) 50 мг 3х3. Коррекция L-тироксина осуществляется с помощью лабораторных показателей щитовидной железы (ТТГ, свТ4) и титрованием после клинического ответа. Дозу тиреостатиков не снижают и при необходимости по требованию дозу увеличивают. При необходимости используют бета-адреноблокатор, в первую очередь пропранолол (анадерал) 40 мг 1х1-3 или метопролол (селокен) 50 мг 1х1-3, дозу можно увеличить в зависимости от ответа пациента.

   3.3 Измерение лабораторных параметров

   Все лабораторные анализы будут проводиться в отделении клинической химии Университетской больницы Мальмё и в отделении клинической химии Каролинской университетской больницы.

4. Обоснование лечения

   Адъювантная терапия уже при установлении диагноза тиреотоксикоза была выбрана с целью предотвращения клинической офтальмопатии в связи с тем, что морфологические изменения офтальмопатии в глазничном помещении имеют место при тиреотоксикозе Грейвса у 98% пациентов без клинических симптомов. Длительный период времени для лечения диклофенаком оправдан знанием того, что у большинства пациентов с риском развития офтальмопатии клинические симптомы проявляются в течение 18 месяцев.

5. Предметы

   5.1 Количество пациентов

   Всего в исследование будет включено 150 пациентов, поддающихся статистическому анализу (общее число включенных пациентов будет на 10% больше, чтобы компенсировать потерю субъектов), по 75 в каждой группе лечения.

6. Посещения - сводка

S = скрининговые тесты, ТТГ, fT4, fT3, антитела к рецепторам щитовидной железы (TRAK), антитела к тканевой пероксидазе (TPO-ak), Hb, лейкоциты, тромбоциты (trc), дифф.-лейкоциты, B-глюкоза натощак, HbA1c, кальций, альбумин, натрий, калий, креатинин, ASAT, ALAT, ALP, GT, Bil, PK, APTT, U-йод R = Обычные тесты, TSH, fT4, fT3, Hb, креатинин R+ = Рутинные анализы + АсАТ, АлАТ, ЩФ, ГТ, Бил, ТРАК, трк, лейкоциты, дифф. R++ = Обычные тесты + + B-глюкоза натощак, U-йод B = Образцы биобанка в соответствии с GD2002 (сыворотка, плазма, лейкоцитарная пленка) C = Клинический контроль - показатели жизнедеятельности, физикальное обследование, вес, состояние глаз O = Офтальмолог - состояние глаз D = Диетический вопросник

Время

-1 неделя S, B, C, O, D 0 неделя C 6 недель R, C 3 месяца R+, B, C 6 месяцев R, B, C 9 месяцев R+, B, C 12 месяцев R++, B, C, O , D 15 месяцев R+, B, C 18 месяцев R, B, C 21 месяц R, B, C 24 месяца R++, B, C, O, D

6.1 Скрининг

Субъекты посещают первое скрининговое посещение за неделю до рандомизации. Перед скринингом участникам была предоставлена ​​письменная информация об испытании. Субъекты будут проинформированы в устной и письменной форме об их обязанностях/правах во время испытания, а также о возможных преимуществах/недостатках испытания. Субъектам, желающим принять участие, будет предложено подписать и поставить дату на Форме информированного согласия перед любой деятельностью, связанной с испытанием.

Субъектам будет присвоен номер темы, и будет выполнено и записано следующее:

1. Оценка критериев включения и исключения
2. Демографическая информация
3. История щитовидной железы
4. Общий медицинский осмотр
5. Измерение массы тела
6. Жизненно важные признаки
7. Забор крови
8. Тест на беременность будет проводиться по решению следователя
9. Сопутствующие заболевания и прием лекарств.
10. Информация и выбор рутинных методов лечения тиреотоксикоза
11. Фактическое состояние глаз, выполненное офтальмологом в течение 1 недели
12. Будет назначена встреча для посещения w0

6.2 Визит для рандомизации, w0

Анализируются лабораторные данные и другая информация, собранная во время скринингового визита, и принимается окончательное решение об участии в исследовании.

Теперь субъект будет рандомизирован для получения адъювантной терапии с диклофенаком или без него. Процедура рандомизации будет разработана независимым органом.

7. Пробный материал

Исследование не проводится в прямом сотрудничестве с производителями лекарств.

9. Статистические соображения

Первичной переменной оценки является доля настоящих или новых случаев эндокринной офтальмопатии. Нулевая гипотеза состоит в том, что нет различий между двумя альтернативами лечения в соответствии с этой пропорцией (H0:pi 1 = pi 2). На отдельной диаграмме показано количество пациентов в каждой группе при выполнении двустороннего теста значимости на уровне 5% для разных требований к мощности и разных значений в заданных пропорциях гипотезы. При 72 пациентах в каждой группе вероятность (мощность) получения значимых результатов составляет 80 %, если реальная разница составляет 0,2. Гипотеза проверяется с помощью теста Мантеля-Хензеля, а дальнейший анализ проводится с помощью логистической регрессии, в которой учитывается влияние прогностических факторов.