NSAID를 이용한 그레이브스 눈병증의 보조 치료(aGO 연구) (aGO)

NSAID를 이용한 그레이브스 눈병증의 보조 치료(aGO 연구)

1. 배경.

   안와실에서 MRI/CT/초음파를 시행할 때 그레이브스 갑상선중독증 환자의 98%는 내분비성 안병증의 임상적 증상 없이 안병증의 변화를 보인다(Burch 1993). 따라서 거의 모든 그레이브스병 환자는 임상 안병증이 발생할 위험이 있습니다. 담배 노출 및 방사성 요오드로의 치료 ar 눈병증을 유발하는 알려진 요인이지만 다른 요인은 잘 정의되지 않았습니다. 그러나 일란성 쌍생아는 20~50%의 일치율을 보이기 때문에 환경적 요인과 유전적 요인이 모두 중요하다는 것은 잘 알려진 사실이다. 한 가지 흥미로운 관찰은 제2형 당뇨병으로 인해 pioglitazone으로 치료했을 때 임상적 안병증이 발생한 비활동적이고 안정적인 그레이브스 안병증 환자입니다(Starkey 2003). 그레이브스 안병증의 한 가지 병원성 기전은 안와 지방 생성 증가이며 글리타존은 피하 지방 조직의 부피를 증가시키는 것으로 알려져 있습니다. 안병증 환자의 안와 섬유아세포는 로지글리타존에 대한 반응으로 지방세포로 분화되는 것으로 나타났습니다(Valyasevi 2002). 글리타존은 PPAR-감마 작용제이며 내분비성 눈병증에서 PPAR감마 길항제의 효과를 연구하는 데 관심이 있을 수 있습니다. 디클로페낙은 생리학적 농도에서 PPAR-감마와 상호작용하고 전지방세포 세포주 3T3-L1의 지방형성과 같은 PPAR-감마 매개 효과를 길항하는 것으로 나타났습니다(Adamsson 2002, Vondrichova 2007). 또한 디클로페낙은 예를 들어 섬유아세포, 림프구 및 단핵구에서 프로스타글란딘의 합성에 영향을 미치는 시클로옥시게나제의 잘 알려진 억제제입니다. PPAR-감마의 천연 리간드는 프로스타글란딘 J입니다(Forman 1995). 결론적으로, 디클로페낙과 같은 NSAID는 프로스타글란딘의 합성 모두에 영향을 미칠 수 있고 동시에 PPAR-감마, 프로스타글란딘 J2에 대한 천연 리간드의 효과를 길항할 수 있습니다. 우리는 최근 심한 안과 질환 환자의 지방 생성에 중요한 기능을 가진 COX-2를 포함한 초기 초기 유전자의 상향 조절을 입증했습니다(Lantz 2005). 이전에는 NSAID, 인도메타신(Amemia 1982)을 사용한 눈병증의 치료에 대해 발표된 연구가 단 한 건 있었습니다. 7명의 환자만 연구했지만 연조직 증상, 눈 돌출 및 눈 근육 증상에 영향이 있었습니다. 임상적 안병증이 없는 그레이브스 갑상샘중독증 환자의 구후부 형태학적 변화에 대한 지식으로 인해 가능한 한 빨리 상호 작용하는 것이 중요할 수 있습니다. 따라서 우리는 환자가 갑상선중독증에 대한 표준 치료와 병행하여 12개월 동안 디클로페낙을 투여받는 무작위 단일 맹검 연구를 시작할 계획입니다.

2. 시험 설계

   이 시험은 다중 센터(말뫼 및 스톡홀름), 통제된 단일 맹검 설계이며 피험자는 연구와 독립적인 기관에 의해 디클로페낙 유무에 관계없이 갑상선 기능 항진제에 무작위 배정됩니다. 총 연구 기간은 12개월 치료로 24개월입니다. 갑상샘중독증에 대한 정기적인 치료에 디클로페낙을 포함하거나 포함하지 않습니다. 후속 조치 기간은 12개월입니다. thyrotoxicosis의 주요 치료 결정은 Malmö 및 Stockholm의 일상적인 임상 용어를 기반으로 하며 TT96의 프로토콜에 따라 제공됩니다. 갑상선중독증에 대한 주요 치료법을 선택한 후 디클로페낙을 포함하거나 포함하지 않는 보조 요법을 위해 환자를 무작위 배정합니다.

   2.1 모니터링

   이 연구는 임상 시험 모니터링에 대한 정식 교육을 받은 과학 간호사가 모니터링합니다.

3. 목표

주요 목표

디클로페낙이 그레이브스병 환자의 안병증 발병을 예방할 수 있는지 알아보기 위해.

보조 목표는 다음과 같습니다.

1. 안병증 진단 시 활성 결정
2. 갑상선중독증에서 안병증까지의 시간 결정

3. 안병증이 필요한 코르티코스테로이드 환자의 빈도 결정

   3.1 종점

   시험의 목표는 다음 끝점에 의해 검사됩니다.

   효능

   기본 끝점:

   다음 임상 징후로 판단되는 24개월 후 안병증의 빈도:.

   시신경 장애 0. 아니오 1. 예 눈꺼풀 부종 0. 아니오 1. 예 케모시스 0. 아니오 1. 예 결막충혈 0. 아니오 1. 예 안구돌출증 0. 아니오 1. 예 헤르텔 - 베이스 오른쪽 왼쪽 눈 근육 기능 장애 0. 아니오 1. 예 각막궤양 0. 아니오 1. 예

   요약:

   환자에게 하나 이상의 징후가 있으면 안병증이 있습니다.

   보조 끝점:

   I. 임상 활성 점수(CAS)에 의해 판단되는 안병증의 활성

   자발성 안구뒤통증 0. 아니오 1. 예 고통스러운 안구 운동 0. 아니오 1. 예 눈꺼풀 홍반 0. 아니오 1. 예 결막충혈 0. 아니오 1. 예 케모시스 0. 아니오 1. 예 목부종 0. 아니오 1. 예 눈꺼풀 부종 또는 부종 0. 아니오 1. 예

   합집합:

   II. 갑상선중독증에서 안질환까지의 시간.

   III. 안병증을 필요로 하는 코르티코스테로이드의 빈도. 스테로이드 치료 시작 기준은 다음과 같습니다. 1. 안구돌출증이 있거나 없는 각막 궤양의 위험 2. 30도 이내의 복시 3. 시신경 기능 장애.

   3.2 피험자의 치료

   포함 기준을 충족하고 연구 참여를 수락하는 모든 환자는 갑상선중독증에 대한 주요 치료 결정 후 디클로페낙이 있거나 없는 치료에 무작위 배정됩니다. 환자는 다음 루틴에 따라 갑상샘중독증의 표준 치료 외에 12개월 동안 디클로페낙 50mg 1x2를 받게 됩니다.

   갑상선기능저하증

   환자는 p.o.를 받게 됩니다. 메티마졸(Thacapzol) 5 mg 3x2 L-티록신(Euthyrox)이 보충된 14일 후 처음 2주 동안 0.5x1, 이후 1x1. 환자가 메티마졸에 알레르기 증상을 보이면 치료를 프로필티오우라실(Tiotil) 50mg 3x3으로 변경합니다. L-티록신의 조정은 갑상선 실험실 매개변수(TSH, fT4) 및 임상 반응 후 적정의 도움으로 이루어집니다. thyrostatics의 복용량은 감소하지 않으며 필요에 따라 복용량이 증가합니다. 필요한 경우 베타 차단제를 주로 사용하는데 주로 propranolol(Inderal) 40mg 1x1-3 또는 metoprolol(Seloken) 50mg 1x1-3이며 환자의 반응에 따라 증량할 수 있습니다.

   3.3 실험실 매개변수 측정

   모든 실험실 분석은 Malmö University Hospital의 임상 화학과와 Karolinska University Hospital의 임상 화학과에서 수행됩니다.

4. 치료의 근거

   Graves' thyrotoxicosis에서 임상 증상이 없는 환자의 최대 98%에서 안와실 안병증의 형태학적 변화가 존재한다는 사실로 인해 임상 안병증을 예방하기 위해 이미 thyrotoxicosis 진단 시 보조 치료가 선택되었습니다. 디클로페낙을 사용한 장기간의 치료는 안병증 발병 위험이 있는 대부분의 환자가 18개월 이내에 임상 증상을 나타낸다는 지식에 의해 정당화됩니다.

5. 과목

   5.1 환자 수

   통계적으로 분석 가능한 총 150명의 환자(포함된 총 환자 수는 피험자 손실을 보상하기 위해 10% 더 많음), 각 치료군에 75명이 연구에 포함될 것입니다.

6. 방문 - 요약

S = 스크리닝 테스트, TSH, fT4, fT3, 갑상선 수용체 항체(TRAK), 조직 과산화효소 항체(TPO-ak), Hb, 백혈구, 혈소판(trc), diff.-백혈구, 공복시 B-포도당, HbA1c, 칼슘, 알부민, 나트륨, 칼륨, 크레아티닌, ASAT, ALAT, ALP, GT, Bil, PK, APTT, U-요오드 R = 일상 검사, TSH, fT4, fT3, Hb, 크레아티닌 R+ = 정기 검사 + ASAT, ALAT, ALP, GT, Bil, TRAK, trc, 백혈구, diff. R++ = 일상 검사 + + 공복 B-포도당, U-요오드 B = GD2002에 따른 바이오뱅크 샘플(혈청, 혈장, 연막) C = 임상 제어 - 활력 징후, 신체 검사, 체중, 눈 상태 O = 안과의 - 눈 상태 D = 식이 설문지

시간

-1주 S, B, C, O, D 0주 C 6주 R, C 3개월 R+, B, C 6개월 R, B, C 9개월 R+, B, C 12개월 R++, B, C, O , D 15개월 R+, B, C 18개월 R, B, C 21개월 R, B, C 24개월 R++, B, C, O, D

6.1 스크리닝

피험자는 무작위화 일주일 전에 첫 번째 스크리닝 방문에 참여합니다. 스크리닝 전에 참가자들에게 재판에 대한 서면 정보가 제공되었습니다. 피험자는 시험 기간 동안 자신의 책임/권리와 시험의 장점/단점을 구두 및 서면으로 알립니다. 참여를 원하는 피험자는 임상시험 관련 활동 전에 정보에 입각한 동의서에 서명하고 날짜를 기입해야 합니다.

피험자에게는 피험자 번호가 할당되고 다음이 수행되고 기록됩니다.

1. 포함 및 제외 기준 평가
2. 인구 통계 정보
3. 갑상선 병력
4. 일반신체검사
5. 체중 측정
6. 활력징후
7. 채혈
8. 임신 테스트는 수사관의 판단에 따라 수행됩니다.
9. 수반되는 질병 및 약물.
10. thyrotoxicosis에 대한 일상적인 치료의 정보 및 선택
11. 1주일 이내에 안과의사가 실시한 실제 눈 상태
12. w0 방문 약속이 잡힙니다.

6.2 무작위 방문, w0

스크리닝 방문 시 수집된 실험실 데이터 및 기타 정보를 검토하고 시험 참여에 대한 최종 결정을 내립니다.

대상체는 이제 디클로페낙을 포함하거나 포함하지 않는 보조 치료에 무작위 배정될 것입니다. 무작위화 절차는 독립 기관에서 설계합니다.

7. 시험자료

시험은 의약품 제조업체와 직접 협력하여 수행되지 않습니다.

9. 통계적 고려사항

1차 평가 변수는 현재 또는 새로운 내분비 눈병증 사례의 비율입니다. 귀무 가설은 이 비율(H0:pi 1 = pi 2)에 따라 두 치료 대안 간에 차이가 없다는 것입니다. 가설의 주어진 비율에서 서로 다른 전력 요구 및 서로 다른 값에 대해 5% 수준에서 양측 유의성 테스트를 수행할 때 각 그룹의 환자 수는 별도의 다이어그램에 표시됩니다. 각 그룹에 72명의 환자가 있는 경우 실제 차이가 0.2인 경우 중요한 결과를 얻을 확률(파워)은 80%입니다. Mantel Haenzels 테스트로 가설을 테스트하고 예후 인자의 영향을 고려한 로지스틱 회귀로 추가 분석을 수행합니다.