Traitement adjuvant de l'ophtalmopathie de Graves avec AINS (étude aGO) (aGO)

Traitement adjuvant de l'ophtalmopathie de Graves par AINS (étude aGO)

1. Arrière plan.

   Lors de la réalisation d'IRM / CT / échographie de la salle orbitaire, 98 % des patients atteints de thyrotoxicose de Graves présentent des modifications de l'ophtalmopathie sans symptômes cliniques d'ophtalmopathie endocrinienne (Burch 1993). Ainsi, presque tous les patients atteints de la maladie de Basedow risquent de développer une ophtalmopathie clinique. L'exposition au tabac et le traitement à l'iode radioactif sont des facteurs connus qui déclenchent une ophtalmopathie, mais d'autres facteurs sont mal définis. Cependant, il est bien connu que les facteurs environnementaux et génétiques sont importants car les jumeaux monozygotes présentent une concordance de 20 à 50 %. Une observation intéressante est celle d'un patient atteint d'ophtalmopathie de Graves inactive et stable qui a développé une ophtalmopathie clinique lorsqu'il a été traité avec de la pioglitazone en raison d'un diabète de type 2 (Starkey 2003). L'un des mécanismes pathogènes de l'ophtalmopathie de Graves est l'augmentation de l'adipogenèse orbitaire et les glitazones sont connues pour augmenter le volume du tissu adipeux sous-cutané. Il a été démontré que les fibroblastes orbitaires de patients atteints d'ophtalmopathie se différencient en adipocytes en réponse à la rosiglitazone (Valyasevi 2002). Les glitazones sont des agonistes de PPAR-gamma et il pourrait être intéressant d'étudier les effets des antagonistes de PPARgamma dans l'ophtalmopathie endocrinienne. Il a été démontré que le diclofénac interagit avec le PPAR-gamma à des concentrations physiologiques et antagonise les effets médiés par le PPAR-gamma comme l'adipogenèse de la lignée cellulaire préadipocyte 3T3-L1 (Adamsson 2002, Vondrichova 2007). De plus, le diclofénac est un inhibiteur bien connu des cyclooxygénases ayant des effets sur la synthèse des prostaglandines dans, par exemple, les fibroblastes, les lymphocytes et les monocytes. Le ligand naturel du PPAR-gamma est la prostaglandine J (Forman 1995). En conclusion, les AINS comme le diclofénac peuvent affecter à la fois la synthèse des prostaglandines et antagoniser de manière concomitante les effets du ligand naturel du PPAR-gamma, la prostaglandine J2. Nous avons récemment démontré une régulation positive des gènes précoces immédiats, y compris COX-2, avec des fonctions importantes dans l'adipogenèse chez les patients atteints d'ophtalmopathie sévère (Lantz 2005). Auparavant, il n'y avait qu'une seule étude publiée sur le traitement de l'ophtalmopathie avec des AINS, l'indométacine (Amemia 1982). Bien que seuls 7 patients aient été étudiés, des effets ont été observés sur les symptômes des tissus mous, la protrusion oculaire et les symptômes des muscles oculaires. En raison de la connaissance des modifications morphologiques rétrobulbaires chez les patients atteints de thyrotoxicose de Graves sans ophtalmopathie clinique, il peut être important d'interagir le plus tôt possible. Nous prévoyons donc de démarrer une étude randomisée en simple aveugle où les patients recevront du diclofénac pendant 12 mois en parallèle avec le traitement standard de la thyrotoxicose.

2. Conception d'essai

   L'essai est multicentrique (Malmö et Stockholm), contrôlé, en simple aveugle et les sujets sont randomisés pour recevoir des thyrostatiques avec et sans diclofénac par un organisme indépendant de l'étude La durée totale de l'étude est de 24 mois avec 12 mois de traitement avec ou sans diclofénac en complément d'un traitement régulier de la thyrotoxicose. La période de suivi sera de 12 mois. La décision du traitement principal de la thyrotoxicose est basée sur les termes cliniques selon les routines à Malmö et Stockholm et est donnée selon le protocole de TT96. Les patients sont randomisés pour un traitement adjuvant avec ou sans diclofénac après choix du traitement principal de la thyrotoxicose.

   2.1 Surveillance

   L'étude sera supervisée par une infirmière scientifique ayant une formation formelle dans le suivi des essais cliniques.

3. Objectifs

L'objectif premier

Déterminer si le diclofénac peut prévenir le développement de l'ophtalmopathie chez les patients atteints de la maladie de Basedow.

Les objectifs secondaires sont :

1. Déterminer l'activité au moment du diagnostic d'ophtalmopathie
2. Déterminer le délai entre la thyrotoxicose et l'ophtalmopathie

3. Déterminer la fréquence des patients sous corticostéroïde nécessitant une ophtalmopathie

   3.1 Points finaux

   Les objectifs de l'essai seront examinés par les critères d'évaluation suivants :

   Efficacité

   Critère principal :

   La fréquence de l'ophtalmopathie après 24 mois à en juger par les signes cliniques suivants :.

   Dysfonctionnement du nerf optique 0. Non 1. Oui Œdème des paupières 0. Non 1. Oui Chémosis 0. Non 1. Oui Injection conjonctivale 0. Non 1. Oui Exophtalmie 0. Non 1. Oui Hertel - base droite gauche Dysfonctionnement des muscles oculaires 0. Non 1. Oui Ulcères cornéens 0. Non 1. Oui

   Somme :

   Une ophtalmopathie est présente si le patient présente un signe ou plus.

   Critères secondaires :

   I. Activité de l'ophtalmopathie à en juger par le score d'activité clinique (CAS)

   Douleur rétrobulbaire spontanée 0. Non 1. Oui Mouvements oculaires douloureux 0. Non 1. Oui Érythème des paupières 0. Non 1. Oui Injection conjonctivale 0. Non 1. Oui Chémosis 0. Non 1. Oui Gonflement de la caroncule 0. Non 1. Oui Œdème ou gonflement des paupières 0. Non 1. Oui

   Somme:

   II. Le temps de la thyrotoxicose à l'ophtalmopathie.

   III. La fréquence des corticostéroïdes nécessitant une ophtalmopathie. Les critères de début de traitement stéroïdien sont : 1. Risque d'ulcères cornéens avec ou sans exophtalmie 2. Vision double à moins de 30 degrés 3. Dysfonctionnement du nerf optique.

   3.2 Traitement des sujets

   Tous les patients qui remplissent les critères d'inclusion et acceptent de participer à l'étude seront, après décision du traitement principal de la thyrotoxicose, randomisés pour recevoir un traitement avec ou sans diclofénac. Les patients recevront du diclofénac 50 mg 1x2 pendant 12 mois en plus du traitement standard de la thyrotoxicose selon les routines suivantes.

   Thyrostatique

   Les patients recevront p.o. méthimazole (Thacapzol) 5 mg 3x2 additionné de L-thyroxine (Euthyrox) après 14 jours, initialement pendant les deux premières semaines 0,5x1, puis 1x1. Si le patient réagit avec des symptômes allergiques au méthimazole, le traitement est remplacé par le propylthiouracile (Tiotil) 50 mg 3x3. L'ajustement de la L-thyroxine est effectué à l'aide des paramètres de laboratoire thyroïdiens (TSH, fT4) et de la titration après la réponse clinique. La dose de thyrostatiques n'est pas réduite et, si nécessaire, à la demande, la dose est augmentée. Si nécessaire, un bêta-bloquant est utilisé, principalement du propranolol (Inderal) 40 mg 1x1-3 ou du métoprolol (Seloken) 50 mg 1x1-3 qui peut être augmenté en fonction de la réponse du patient.

   3.3 Mesure des paramètres de laboratoire

   Toutes les analyses de laboratoire seront effectuées au département de chimie clinique de l'hôpital universitaire de Malmö et au département de chimie clinique de l'hôpital universitaire de Karolinska.

4. Justification du traitement

   Le traitement adjuvant déjà au diagnostic de la thyrotoxicose a été choisi dans le but de prévenir l'ophtalmopathie clinique en raison du fait que des changements morphologiques de l'ophtalmopathie dans la chambre orbitaire existent dans la thyrotoxicose de Graves chez jusqu'à 98 % des patients sans symptômes cliniques. La longue durée du traitement par le diclofénac est justifiée par le fait que la majorité des patients à risque de développer une ophtalmopathie présentent des symptômes cliniques dans les 18 mois.

5. Sujets

   5.1 Nombre de patients

   Un total de 150 patients statistiquement analysables (le nombre total de patients inclus sera supérieur de 10% pour compenser la perte de sujets), avec 75 dans chaque bras de traitement seront inclus dans l'étude.

6. Visites - résumé

S = Tests de dépistage, TSH, fT4, fT3, anticorps anti-récepteur thyroïdien (TRAK), anticorps anti-peroxydase tissulaire (TPO-ak), Hb, leucocytes, thrombocytes (trc), diff.-leucocytes, B-glucose à jeun, HbA1c, Calcium, Albumine, Sodium, Potassium, Créatinine, ASAT, ALAT, ALP, GT, Bil, PK, APTT, U-iode R = Tests de routine, TSH, fT4, fT3, Hb, Créatinine R+ = Tests de routine + ASAT, ALAT, ALP, GT, Bil, TRAK, trc, leucocytes, diff. R++ = Tests de routine + + B-glucose à jeun, U-iode B = Échantillons de la biobanque selon GD2002 (sérum, plasma, couche leucocytaire) C = Contrôle clinique - signes vitaux, examen physique, poids, état des yeux O = Ophtalmologiste - état des yeux D = Questionnaire diététique

Temps

-1 semaine S, B, C, O, D 0 semaine C 6 semaines R, C 3 mois R+, B, C 6 mois R, B, C 9 mois R+, B, C 12 mois R++, B, C, O , D 15 mois R+, B, C 18 mois R, B, C 21 mois R, B, C 24 mois R++, B, C, O, D

6.1 Dépistage

Les sujets assistent à la première visite de dépistage une semaine avant la randomisation. Avant la sélection, les participants ont reçu des informations écrites sur l'essai. Les sujets seront informés, oralement et par écrit, de leurs responsabilités/droits durant l'essai ainsi que des éventuels avantages/inconvénients de l'essai. Les sujets qui souhaitent participer seront invités à signer et à dater un formulaire de consentement éclairé avant toute activité liée à l'essai.

Les sujets se verront attribuer un numéro de sujet et les éléments suivants seront exécutés et enregistrés :

1. Évaluation des critères d'inclusion et d'exclusion
2. Informations démographiques
3. Antécédents thyroïdiens
4. Examen physique général
5. Mesure du poids corporel
6. Signes vitaux
7. Prise de sang
8. Le test de grossesse sera effectué selon le jugement de l'investigateur
9. Maladie et médicaments concomitants.
10. Information et choix des traitements de routine de la thyrotoxicose
11. État oculaire réel, réalisé par un ophtalmologiste dans un délai d'une semaine
12. Un rendez-vous sera pris pour la visite w0

6.2 Visite de randomisation, w0

Les données de laboratoire et autres informations recueillies lors de la visite de sélection sont examinées et la décision finale concernant la participation à l'essai est prise.

Le sujet va maintenant être randomisé pour recevoir un traitement adjuvant avec ou sans diclofénac. La procédure de randomisation sera conçue par un organisme indépendant.

7. Matériel d'essai

L'essai n'est pas réalisé en collaboration directe avec les fabricants de médicaments.

9. Considérations statistiques

La principale variable d'évaluation est la proportion de cas actuels ou nouveaux d'ophtalmopathie endocrinienne. L'hypothèse nulle est qu'il n'y a pas de différences entre les deux alternatives de traitement selon cette proportion (H0:pi 1 = pi 2). Le nombre de patients dans chaque groupe lors de l'exécution d'un test de signification bilatéral au niveau de 5 % pour différentes demandes de puissance et différentes valeurs dans les proportions données de l'hypothèse est indiqué dans un diagramme séparé. Avec 72 patients dans chaque groupe, il y a 80 % de chance (puissance) d'obtenir des résultats significatifs si la différence réelle est de 0,2. L'hypothèse est testée avec le test de Mantel Haenzels et d'autres analyses effectuées avec une régression logistique qui prend en considération l'effet des facteurs pronostiques.