毒素、酸化ストレス、および微小炎症に対する血液透析濾過および AST-120 の置換量の影響

バックグラウンド

高対流量 OL-HDF 技術は、ネイティブの腎臓に最も類似した腎代替療法に向けた進歩を構成します。 これらの技術は、より広い範囲の分子サイズで尿毒症物質のより高いクリアランスを提供し、生体適合性膜と超高純度透析液の使用を必要とし、追加の臨床的利点に関連付けられています。 HD に対する OL-HDF の優位性は、いくつかの研究結果によって示唆されています。 尿毒症毒素の溶質除去能力は、OL-HDF による大量置換によって強化されます。 ほとんどの臨床研究は、OL-HDF がセッションあたりの小さな溶質の削減率を HD の削減率と同様またはわずかに大きくできることに同意しています。 b2M をより大きな尿毒症毒素の溶質マーカーとして使用すると、1 セッションあたりの b2M の減少率は、高フラックス HD よりも OL-HDF の方が 20 ～ 30% 高いことが対照研究で示されています (72.7 対 49.7%)。また、OL-HDF を定期的に使用すると、透析前 b2M の循環レベルが大幅に低下する (中央値 20 mg/l) OL-HDF は、ミオグロビン (16 kDa) やレチノール結合タンパク質 (25) などの大きな溶質を除去できることも示されています。中サイズのペプチド物質を除去する能力は、対流クリアランスおよびセッションごとに交換される液体の量と正の相関があり、より大きな尿毒症溶質を除去するための主要なメカニズムである OL-HDF によって達成される強化された対流クリアランスです。 . また、OL-HDF は、長期透析患者の透析関連合併症に関与すると推定される終末糖化産物の循環レベルを低下させることも示されています。 OL-HDFの死亡リスクの低下との関連を示しました。 彼らの研究では、彼らは、より高い水分量の交換 (セッションあたり > 15 l) を受けた OL-HDF グループは、死亡のリスクが有意かつ大幅に低下していることを発見しました (RR = 0.65, P=0.01) 保持された多数の大きな溶質とタンパク質結合化合物が尿毒性に関与しています。 その中には、p-クレゾールや硫酸インドールなど、有害な生物学的および臨床的影響に関連していると思われるが、透析によって除去するのが難しい. 特に、タンパク質結合毒素は、結合画分が保持されている間、結合していないほとんど低分子の溶質のみが現在の透析膜を通過できるため、体外腎置換戦略の課題となります。 p-クレゾールとインドキシル硫酸 (IS) は、末期腎疾患患者で最も頻繁に研究されているタンパク質結合毒素の 1 つです。 . 他のタンパク質結合化合物と同様に、p-クレシル硫酸 (PCS) は、そのタンパク質結合とクリアランスに対する分布体積の比率が高いため、血液透析ではほとんど除去されません。 低フラックスと比較して、高フラックス透析膜は一般にタンパク質結合毒素の除去を強化しませんが、アルブミン漏出スーパーフラックス膜は特にインドキシル硫酸 (IS) の除去に優れています。 ある以前の研究では、一部のタンパク質結合溶質 (p-クレゾール) は高フラックス HD よりも高効率 HDF によってより効率的に除去される可能性があることが示唆されていましたが、最近の 1 つの研究では矛盾した結果が示唆されていました。濾過率が低下します。 血液透析 (HEMO) 試験や Adequacy of Dialysis Mexico (ADMEX) 試験などの以前の研究では、現在の目標を超えて水溶性溶質の除去を増やしても、透析患者の死亡率は低下しないことが示されました。 この発見は、小さな水溶性分子以外の尿毒症溶質が患者の転帰に役割を果たす可能性があることを示しています。 最近のいくつかの研究では、血液透析を受けている非糖尿病患者では、遊離 p-クレゾール血清濃度が心血管疾患と有意に関連しており、この患者グループの全体的な死亡率を予測するのに役立つ可能性があることが示唆されています。 p-クレゾールの主な in vivo 代謝物である p-クレシル硫酸塩 (PCS) と尿毒症の血管疾患との相互関係は、刺激されていない白血球に対するその炎症促進効果に由来し、酸化ストレス、ひいてはアテローム性動脈硬化を引き起こす可能性があります。 in vitro 研究では、p-クレゾールが食細胞の呼吸バースト活動を抑制し、血小板活性化因子の合成を阻害し、炎症性サイトカインに対する内皮細胞の応答を減少させることも明らかになりました。 尿毒症症候群の特徴である内皮機能障害において、p-クレゾールが主要な役割を果たしていることがさらなる証拠によって示されています。 同様に、IS は血管疾患に重要な役割を果たしている可能性があり、CKD 患者で観察される死亡率の上昇が見られます。 IS の有毒な生物学的影響を報告したいくつかの以前の研究とは別に、IS (CKD 患者に見られる濃度と同様の濃度) は内皮細胞の増殖を阻害し、内皮の自己修復能力を損なう可能性があることが報告されています。 山本ら。は、ISがin vitroでラットの血管平滑筋細胞の増殖を刺激できることを示しました。 その後、IS が大動脈壁の肥厚と骨芽細胞特異的タンパク質の発現を伴う、高血圧のラットモデルにおいて in vivo で大動脈石灰化を誘発することが実証されました。日本ではCKD）。 それにもかかわらず、多くの国では一般的に使用されていません。 CKD の動物モデルでは、AST-120 は尿毒素を除去し、酸化を減らします。 何年も前に丹羽らは、AST-120 が腸内でのインドールの吸着によって血液透析患者のアルブミン結合インドキシル硫酸塩の血清濃度を低下させるのに効果的であること、および全身のかゆみを伴う血液透析患者のかゆみを軽減することを示しました。 IS などの疎水性尿毒症毒素を吸着し、後者によって生成される酸化ストレスを軽減する AST-120 が、動物および臨床研究で CKD および関連する心血管転帰に好ましい影響を与えることが示されていることは注目に値します。 したがって、酸化ストレスがアドリアマイシンによって誘発されたCKDラットモデルにおいて、Fujii et al。 AST-120で治療したラットは、同様の腎機能を持っているにもかかわらず、未治療のコントロールよりもISのレベルが低く、心臓と左心室の容積が小さく、心線維症、酸化ストレスマーカーの組織学的発現と尿中排泄が低いことを示しました。 これらの知見に沿って、透析開始前にCKD患者にAST-120を投与すると、AST-120を投与しなかったCKD患者と比較して全生存率が改善したことが報告されています。 最後に、透析前の CKD 患者に AST-120 を 2 年間投与した最近の研究では、AST-120 を受けていない群と比較して、AST-120 群では頸動脈内膜の厚さと PWV の有意な減少が報告されました。現在の研究では、研究者は、オンラインで高効率の希釈後血液透析濾過を受けている一般的な ESRD 患者におけるタンパク質結合毒素および LMW タンパク質の除去に対する低置換量と高置換量の効果を比較しようとしました。 さらに、研究者らは、透析患者の炎症状態および酸化状態に対する吸着手段である AST-120 の効果を評価します。

研究のデザインと方法

患者 ＯＬ－ＨＤＦ患者を受け入れ、３ヶ月以上治療された３０人の安定した慢性透析患者がこの研究に含まれる。 最近の感染がなく、研究前の最後の2週間に抗生物質または免疫抑制剤を摂取していない非喫煙患者のみが選択されます。

研究デザイン

この研究は、ケースコントロール研究として実施されます。 定期的な週 3 回の維持透析を受けている安定した慢性腎臓病のステージ 5 の患者は、書面によるインフォームド コンセントを与えた後、研究に登録されました。 患者の併用薬は、変更されていない方法で継続されました。 各患者は、ポリスルホン透析膜を用いた 3 つの連続した血液透析濾過治療の 1 週間の研究を無作為に受けました。 Fresenius 4008 Hモニター（Fresenius Medical Care、Bad Homburg、Germany）を使用して、血液透析濾過を実施しました。 各セッションの限外濾過流量 (QUF) は、個々の患者の透析間の体重増加に従って設定されました。 抗凝固療法は、以前のルーチンのヘパリン化を変更せずに採用することによって行われました。治療期間、QB および QD、ならびに希釈後の血液透析濾過における注入流量 (QI) は、各患者で 3 か月間一定に保たれました。 OL-HDF を受け取った患者を 2 群に無作為に割り付けました。つまり、置換量が 15 L 以下 & > 15 L のグループです。 (グループ A)。 交換量が 15 L を超えるものは、そのまま維持されます (グループ B)。 さらに 2 か月後、図 1 に示すように、グループ A の患者は 3 か月間 AST-120 を服用するように無作為化されます。すべてのサンプル血液は、透析カニューレの挿入直後であるが前に、AV フィステルから週半ばの透析中に収集されます。ヘパリンの投与。 血液は、透析前に 3 回、すなわち月 0、3、および 6 月に採取されました。 透析前の採血 血液を 4 cc の Venoject II チューブに採取し、遠心分離 (10 分間、3000 r.p.m.) しました。 血清はアッセイまで直ちに-20℃で保存した。